朱秀轩教授：IMbrave150的成功，为肝癌免疫治疗打开了一扇“天窗”

近日，IMbrave150 研究结果在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表，让我们看到了免疫联合治疗方案能够在肝癌实现成功。本研究的重要作者，上海嘉会国际医院肿瘤中心主任，哈佛大学医学院朱秀轩（Andrew X. Zhu）教授受邀与转化医学网记者进行了深入交流与探讨。朱教授表示肝癌免疫治疗进入突破性的进展阶段，其中 IMbrave150研究对于肝癌治疗意义尤为重大，有望改变肝癌患者一线治疗策略。另外，他对此次嘉会国际医院肿瘤中心与领星医学的合作十分期待，相信借助领星这样的肿瘤精准医疗平台，可以充分发挥出两家机构各自的优势。朱教授在介绍研究思路时，不断提及药物对肝癌患者的生存期及生活质量的提高，切实从临床出发，为患者着想，令小编钦佩不已。

问

1、朱教授您好，感谢您在百忙之中抽出时间接受这次访谈。您作为肝细胞癌和胆管癌领域内国际公认的专家，能否简单介绍一下肝癌治疗有哪些常用方法？哪种最具优势？

答

肝癌的治疗其实是非常全面的，因为我们确实有非常多的治疗方案，包括一些治愈的手段——手术切除、肝移植和消融。其中有些治疗手段是完全针对于那些不可切除的肿瘤，这些肿瘤局限在肝内，所以我们使用如介入和放疗等手段完全能够控制疾病在肝内。还有种系统治疗方法，也就是药物治疗。它以前局限在化疗药物，但是这几年我们已经开始转化到靶向药物，现在转化到免疫治疗。最近的进展，已经开始把靶向和免疫治疗联合起来，因为肝癌最近也有一些非常成功的例子。

免疫疗法对于肝癌的治疗，实际上是一个非常有意义的应用。我们知道肝癌发生过程中有很多免疫微环境的改变，各种肝癌的致病因素，不管是病毒性肝炎(乙肝、丙肝)，或是其他的酒精性肝炎、脂肪性肝炎，都有着非常强的慢性炎症变化。在这个过程中，炎症能影响肿瘤的微环境，形成免疫抑制，间接导致肝癌发生。近几年内，有一些很好的药物能够进行治疗方面的尝试。领军的治疗药物，就是检查点PD1/PD-L1抗体一类的药物。通过此类免疫检查点抑制剂的应用，我们有证据证明，一部分肝癌患者从中获益，在此基础上可进一步探索哪些药物或者其他的局部治疗手段，能够和单药的免疫检查点抑制剂进行联合应用，提高疗效。

问

2、近些年，免疫治疗在肿瘤领域如火如荼，您觉得免疫+抗血管联合疗法会不会非常有前途？

答

免疫治疗和抗血管治疗是一个非常有意义的治疗联合方案。它是我们借助对肝癌发生机制的探索而达成的共识：血管生成过程其本身就是引发肝癌的一个很重要的病因。由于血管生成的增强，同时也增加了对于肝癌免疫微环境的转化，也就是说血管生成可以导致免疫抑制环境的形成。免疫抑制性微环境实际上是可逆转的，其中一个方法，就是通过抗血管生成抑制剂和PD1抗体联合应用。在此过程中，由于抗血管生成抑制剂的应用，不管是特异性VEGF抗体，还是可抑制VEGFR2的小分子多靶点抑制剂，都可以逆转免疫微环境，使它从免疫抑制转成免疫有活性的环境。再通过和PD1/PD-L1抗体的联合应用，达到增加抗肿瘤的疗效。

问

3、今年 5 月，《新英格兰医学杂志》上发表了Ⅲ期临床试验IMbrave150研究的完整研究数据，让我们看到了肝癌一线治疗的希望。您作为这项研究的主要作者，可以说说“IMbrave150 ”这个代号有什么特殊的意义吗？此次研究的突破点体现在什么地方？您是在什么境况下决定和其他专家开展此次研究的？

答

此项研究在肝癌治疗中意义重大。近十几年，标准一线治疗，只是依赖于小分子靶向药物，TKI，而真正的标准是一直在我们这个领域独霸了12年以上的小分子药索拉非尼。我们经过很多努力，只是成功地开发了另一个多靶点的靶向药物，仑伐替尼。但是仑伐替尼并没有证明优于索拉非尼，只是跟其存活期相比，仑伐替尼也不亚于索拉非尼。我们第一次用一个联合治疗的方案，证明联合贝伐单抗和阿替利珠单抗绝对是优于索拉非尼的。另外，贝伐单抗和阿替利珠单抗联合优于索拉非尼还表现在其他几个非常重要的方面。第一，它相对总存活期是延长的；第二，它对无进展生存期也是延长的；第三，它对肿瘤缓解率是增加的；第四，从安全角度来说，完全超乎我们的意料，两药联合的方案实际跟单药的索拉非尼对比之后，它的安全性也令人非常满意，并没有出现一些更严重的副作用；而且最重要的是，两药联合方案，对病人的生活质量方面的评估结果表明，可明显改善患者的生活质量。也就是说，患者在用药过程中，不仅增加了生存期，同时也提高了生活质量，我觉得这是本研究更有意义的一个突破点。

这项研究完全是基于对于两个药物联合的机理上的探索，我们认为这两个药物的联合使用，确实能产生非常重要的相互协同作用。用了贝伐单抗，可以逆转免疫抑制的环境，而且能使PD-L1抗体在其过程中起更好的作用。第二，两个药物都有单药的抗肝癌活性。第三，我们也进行了两药联合应用的早期临床试验。在一期临床试验的时候我们就得到非常好的提示，两药联用在抗肿瘤的缓解率方面远远高于我们对于单药的期待。正因为这几项非常重要的发现，我们觉得这是一个很好的可以开发三期临床试验的选择。

问

4、IMbrave150试验的成功，为肝癌的治疗史翻开了新的一页。您觉得肝癌治疗的未来会是什么情景？

答

2020年对于肝癌领域是一个非常重要的时刻。第一，现在已经带动了很多不同的药物在肝癌中的开发。联合治疗方案已经有了新的突破，同时多种联合方案也在肝癌治疗中进行进一步的尝试。这里的联合方案，包括我们刚才谈到的理念，确切地说是抗血管生成抑制剂和免疫检查点抑制剂进行联合。同时我们也有对检查点抑制剂和另一种检查点抑制剂联合的免疫治疗方案进行探索，研究一些新的免疫检查抑制剂，以及细胞免疫治疗，例如CAR T细胞，在晚期肝癌中是否会取得很好的效果。在探索药物对晚期肝癌治疗研究的同时，我们也开始探索一些更有意义的问题：我们是否能把这一类非常有效的晚期治疗方案移到早期肝癌治疗中，例如在肝癌手术切除以后，我们能否提高术后长期存活的几率，降低它的术后复发几率。更多辅助治疗的深度研究也在进行中，药物、介入疗法以及其他局部治疗的联合运用，这种非常有指导意义的早期中期晚期联合的大面积临床研究的开发，肯定会给未来临床治疗带来全新的格局。这种格局，可能会成为肝癌患者在生活质量和生存期延长方面的重大突破。其次，目前也在处在一个更新的时刻，我们希望能够尽量探索为什么有些肝癌患者对某一个方案获益的敏感性更好。转化医学研究给予我们新的提示，有没有一些分子标记物基因检测的特征能够指导我们预测某一个方案是否优于其他的方案使患者更多获益，这些都是非常可喜的方向。

问

5、最近，听说领星医学正式与上海嘉会国际医院肿瘤中心签署了战略合作协议，您在这次合作关系中，以及领星组织的各项活动和会议中都担任了重要角色，您看这次合作在未来的肝癌治疗中充当什么角色？对未来的发展有什么规划呢？

答

领星医学，是整个国内分子检测领域的一个非常重要的领军平台。嘉会国际肿瘤中心和领星医学的合作，具有非常大的意义。今后我们能够非常系统地利用领星CLIA/CAP国际认证标准的检测平台，对肝癌病人进行分子标记并且对驱动肿瘤生长的一些有特色的基因分型做非常系统的研究，同时指导我们下一步的临床试验设计，为有特定分子标记的一部分病人准确地制定针对性的治疗方案。这个合作就增加了我们这方面成功的可能性。而且，领星医学也能够给很多患者治疗方案的选择提供更直接的指导意义，让患者得到最大的收益，所以我很希望这个合作能够带来很多的成功。

朱秀轩 教授

上海嘉会国际医院肿瘤中心主任

朱秀轩医生现任美国哈佛大学医学院教授，美国内科医师学院（ACP）院士，上海嘉会国际医院肿瘤中心主任，美国麻省总医院肝癌研究中心前主任。朱教授在肝细胞癌和胆管癌领域是国际权威专家，他曾在多项肝癌、胆管癌以及其他胃肠道癌症的重要国际临床试验项目中担任项目负责人。

朱秀轩医生毕业于北京大学医学部获临床医学学位，随后赴美学习获得哥伦比亚大学博士学位。他在耶鲁-纽黑文医院和纪念斯隆-凯特琳癌症中心完成了住院医师培训和肿瘤专科医师培训。加入嘉会前，他在麻省总医院肝癌研究中心担任主任。

朱秀轩教授是国际肝癌协会（ILCA）的创始理事会成员、美国内科医师学院（ACP）院士，以及美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国癌症研究协会（AACR）成员。朱秀轩教授于 2009 年率先牵头在美国麻省总医院建立起了多学科肝癌中心，建立了与肿瘤外科、移植外科、介入放射科、放射肿瘤科、肝病科和病理科等每周的多学科肝胆癌症门诊。他在担任美国麻省总医院肝癌研究中心主任期间，领导了在晚期肝细胞癌（HCC）和胆管癌（BTC）中的一系列临床研究，包括美国食品和药物管理局 (FDA) 对帕博利珠单抗和雷莫芦单抗在晚期肝癌适应症批准的重要突破性临床研究，以及在胆管癌成功开发 IDH-1 这一全新治疗靶点抑制剂 (Ivosidenib) 的全球 III 期临床试验。在朱秀轩教授的领导下，截至 2019 年，他的团队建立了美国新英格兰地区最大的肝细胞癌治疗中心，该中心现已成为全美最活跃的肝癌临床研究项目平台之一。