Front Immunol:谢青教授团队发现药物性肝损伤进展和转归相关新型代谢标志物

2022-05-21 传染科新前沿 瑞金医院

2022年4月,谢青教授在Frontiers in Immunology杂志在线发表题名“Alteration of Bile Acids and Omega-6 PUFAs Are Co

2022年4月,谢青教授在Frontiers in Immunology杂志在线发表题名“Alteration of Bile Acids and Omega-6 PUFAs Are Correlated With the Progression and Prognosis of Drug Induced Liver Injury.“研究发现胆汁酸和 Omega-6 多不饱和脂肪酸与药物性肝损伤的进展和预后相关。感染科谢青主任医师、项晓刚副主任医师、王晓琳副主任医师为论文的共同通讯作者,赵爽博士研究生、付豪爽硕士研究生、周天慧博士为论文的共同第一作者。

图片

药物引起的肝损伤(DILI)是一个日益严重的健康问题。更重要的是,相当一部分DILI患者即使在停止使用可疑药物后,肝功能仍然不能完全恢复。慢性DILI表现为持续或反复发作的炎症或胆管的减少,甚至进展到肝硬化,最终需要肝移植,因此是一个亟待解决的临床问题。然而,迄今为止对慢性DILI的研究仍然十分匮乏,包括DILI慢性化机制、危险因素和治疗策略等,也没有广泛认可的相关生物标志物。肝脏是人体的主要代谢中心,探索DILI的代谢特征,有望发现与疾病进展及预后相关的新的生物标志物。

本研究招募了 119 名 DILI 患者和 156 名健康对照 (HC)。 最终分析共纳入 90 名住院 DILI 患者和 70 名 HC进行了分析,示意图如下。

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is fimmu-13-772368-g001.jpg

在我们的研究中,包括 90 名 DILI 患者和 70 名 HC。 DILI患者根据结果分为两组:恢复的DILI(DILI.rec)和慢性DILI(DILI.chr)组。 根据DILI严重程度的标准(22),将患者分为轻度(1级)、中度(2级)、重度(3级)和肝功能衰竭(4级)。 此外,我们将 1 级和 2 级定义为非关键组(DILI.a),将 3 级和 4 级定义为关键组(DILI.b)。

本文通过超高效液相色谱-串联质谱对DILI患者和健康对照者血浆中脂肪酸、氨基酸、有机酸、碳水化合物和胆汁酸等进行了全面且定量的研究。 

通常,PUFA 包括 omega-6 和 omega-3 PUFA。 Omega-3 PUFAs主要包括发挥抗炎作用的ALA、二十碳五烯酸(EPA)和DHA,而omega-6 PUFAs主要包括促炎作用的LA、GLA、花生四烯酸(AA)、AdA和DPAn-6 (23, 24)。在 DILI.rec 和 DILI.chr 组之间比较了 PUFA 的 omega-6 和 omega-3 成分的水平。 LA/ALA 比值无显着差异,而 (AdA+GLA+LA)/(EPA+DHA) 比值显着增加(DILI.chr vs DILI.rec 组)(图 4F)。丙二醛 (MDA) 是 PUFA 的一种代谢终产物,可被 DILI 中的氧化应激过氧化,已被广泛用作脂质过氧化的标志物。 GSH-Px 是保护细胞免受活性氧 (ROS) 增加的主要抗氧化成分 (27)。与 HCs 相比,DILI 患者的血清 MDA 或 MDA/GSH-Px 水平上调,与 DILI.rec 组相比,DILI.chr 组略高(图 4G)。 AA、AdA水平或(AdA+GLA+LA)/(EPA+DHA)比值与MDA和MDA/GSH-PX呈正相关(图4H)。

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is fimmu-13-772368-g004.jpg

进一步通过代谢组分析发现,胆汁酸代谢物甘氨鹅脱氧胆酸(GCDCA)、甘氨胆酸(GCA)、牛磺鹅去氧胆酸(TCDCA)、牛磺胆酸(TCA)是区分DILI严重程度的有效标志,而DILI中高水平的多不饱和脂肪酸(PUFA)尤其是n6-PUFAs与DILI慢性化转归密切相关。花生四烯酸和肾上腺酸与过氧化指标MDA和MDA/GSH-Px正相关。编码脂质过氧化相关酶的 ALOX5、ALOX12 和 COX-1在DILI患者的肝脏中高表达,提示PUFA过氧化可能导致DILI慢性化转归有关。

进一步,研究者开发一个模型来预测哪些患者能转变为慢性 DILI 。采用随机森林方法处理高维数据,用于选择代谢物以区分慢性(DILI.chr)和恢复期(DILI.rec)(GINI>1)。选定的代谢物连同直接胆红素 (DB) 和总胆红素 (TB) (t 检验 p < 0.05) 被确定为预测模型的候选变量。然后,我们将 DILI 患者随机分为训练集(n=60)和验证集(n=30),其中康复患者和慢性患者数量相匹配。在训练集中进行的单变量logistic回归将 DPA、天冬氨酸、肾上腺酸、酪氨酸、GLA、富马酸、酪氨酸、琥珀酸和乳酸确定为预测 DILI 慢性病风险的独立因素(表 2)。随后,采用二元logistic回归分析和在训练集中进行优化算法来消除多重共线性,并从这些独立的风险因素中选择最佳变量。最后,AdA 和 Asp 的组合(“肾上腺酸-天冬氨酸”)被定义为基于训练集的理想面板(表 2)。

恢复期 DILI 与慢性 DILI 训练集的 ROC 曲线下面积(AUC)为 0.889,敏感性为 73.7%,特异性为 92.7%,而验证集的 AUC 为 0.888,灵敏度为 71.4%,特异性为 91.3%(图 5B)。然后,研究者在所有 DILI 患者中评估了 AdA 和 Asp(“AdA-Asp 模型”)与其他标志物(如 TB、DB、ALP 和 TCA)的预测能力,TB、DB、ALP 和 TCA 的 AUC 分别为 0.57、0.55、0.58 和 0.57,而 AdA 和 Asp 组的 AUC 为 0.850(图 5C)。列线图预测与实际观察之间的最佳一致性(图 5D)。在决策曲线分析中,AdA-Asp 模型在合理的阈值范围内提供了相当大的净收益(图 5E),表明该模型具有广阔的临床应用前景。    

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is fimmu-13-772368-g005.jpg

进一步研究表明,在疾病的急性期,肠道微生物群可能分别通过FGF19信号通路和促进PUFA饱和在维持胆汁酸和PUFAs的稳态中发挥有益作用,尽管这种负反馈并不能完全抵消PUFAs和胆汁酸的累积。  

本研究填补了DILI相关领域的空白,第一次基于广谱的代谢组学研究明确提出了多不饱和脂肪酸是与DILI慢性化转归最密切相关的代谢组分。基于关键代谢物构建的临床预测模型,有利于临床早期识别有慢性化风险的DILI患者,进而获得早期干预的机会。本研究也加深了我们对DILI进展和慢性化机制的理解,并表明代谢物和肠道微生物群可能是DILI临床干预的新靶点。

原始出处:

Zhao S, Fu H, Zhou T, Cai M, Huang Y, Gan Q, Zhang C, Qian C, Wang J, Zhang Z, Wang X, Xiang X, Xie Q.Alteration of Bile Acids and Omega-6 PUFAs Are Correlated With the Progression and Prognosis of Drug-Induced Liver Injury.Front Immunol. 2022 Apr 12;13:772368. doi: 10.3389/fimmu.2022.772368

版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (1)
#插入话题
  1. 2022-05-21 病毒猎手

    #代谢组学#价值大!

    0

相关资讯

2019 EASL临床实践指南:药物性肝损伤

2019年3月,欧洲肝脏研究学会(EASL)发布了药物性肝损伤指南,特异性药物肝损伤是肝病科医生面临的最具挑战的肝病之一,由于临床实践中药物种类繁多,药物性肝损伤具有多种临床和病理表型,且缺乏特定的生物标志物。本文主要总结了当前关于药物性肝损伤的危险因素、诊断、管理以及最小化风险策略的相关内容并提出指导建议。

Gastroenterology:药物性肝损伤患者死亡风险影响因素研究

共病负担、终末期肝病评分和血清白蛋白水平是预测疑似DILI患者6个月的死亡率重要因素

Clin Gastroenterol Hepatol: 血清牛磺胆酸水平高与药物引起的肝损伤的严重程度相关

药物性肝损伤(DILI)是临床上最常见的肝损伤原因之一,DILI可以具有不同的临床特征和参差不齐的预后结果,患者一旦出现黄疸则会导致很高的死亡率。

J Hepatology: 胆红素和碱性磷酸酶升高与药物性肝损伤的恢复时间延长有关

药物性肝损伤(DILI)是一种药物使用后的副作用,尽管大多数 DILI 在停止使用一些药物后会消退,但恢复时间因患者而异,而且6-12% 的病例最终会发展为慢性肝损伤。

2021年恶性血液病患者药物性肝损伤防治共识,3分钟get要点!

在血液系统疾病尤其是恶性血液肿瘤的治疗中,药物性肝损伤(DILI)是最为常见的药源性疾病,而随着抗血液肿瘤药物的研发进展,DILI的临床管理面临新的挑战。

药物性肝损伤如何处理,一文总结

药物性肝损伤(DILI)占非病毒性肝病的20%-50%,占急性肝损伤住院患者的20%,是临床上最常见的药物不良反应之一!