急重症科：危重症患者的睡眠状态和昼夜节律
2019-05-27 陆晓旻 重症医学
概述 睡眠由两套主要的调节系统调节，分别是以24小时节律工作的生理节律系统（Process C）和确保获得充足睡眠的稳态自我调节系统（Process S）。对患有危重疾病的患者，这些调节机制均出现紊乱，其中原因包括使用改变睡眠节律的药物（比如，异丙酚），经历了ICU的环境（比如，工作流程），既往睡眠障碍的加重，和/或急性疾病的影响（比如，脓毒血症）。从而，患者可能发生谵妄、呼吸功能受损、免疫
概述
睡眠由两套主要的调节系统调节，分别是以24小时节律工作的生理节律系统（Process C）和确保获得充足睡眠的稳态自我调节系统（Process S）。对患有危重疾病的患者，这些调节机制均出现紊乱，其中原因包括使用改变睡眠节律的药物（比如，异丙酚），经历了ICU的环境（比如，工作流程），既往睡眠障碍的加重，和/或急性疾病的影响（比如，脓毒血症）。从而，患者可能发生谵妄、呼吸功能受损、免疫反应系统调节异常。目前在各ICU采用了一些改善睡眠的办法，分别有其不同的经验。现在已经开发了许多改善ICU睡眠和昼夜节律的治疗措施，其中包括噪音减少流程、音乐疗法、灯光治疗和不同的机械通气模式。但这些研究只有少数获得成功。
睡眠生理
睡眠过程中大脑仍然是活跃的。脑干、下丘脑、丘脑和前脑中一些中枢部分参与调节睡眠。上行网状激动系统（ARAS）的参与和下调对于睡眠-觉醒调节很重要，其中包括GABA能、组胺能、肾上腺素能和胆碱能系统等的核心部分的参与。总的来说，这些系统调控睡眠，使其进入快动眼睡眠时间（REM）和非快动眼睡眠时间（NREM），这些经典过程，在Rechtschaffen 和 Kales 规范 (R&K 规范)详细表述。非快动眼睡眠时间被进一步分成三个睡眠阶段：N1、N2和N3。N3被称为慢波睡眠（SWS）。正常睡眠包括每次90-120min的睡眠循环。
昼夜节律指各种生理过程一天中的自身变化。对于人类而言，昼夜节律包括许多由下丘脑视交叉上核（SCN）调控下的个体和组织特异性生物钟。人类最显著的昼夜节律是睡眠-觉醒循环[2]。SCN直接通过调控多种神经传导系统控制或调节睡眠，其中包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和松果体释放的褪黑素[2]。目前研究表明，人类外周组织中的昼夜节律生物钟基因包括Period （Per-1-3），Cryptochrome（Cry-1和Cry-2），Clock和Bmal1，这些基因与主生物钟步频相协调 。被称为“时间守护者”的外部因素，如光暗周期，通过同步不同的振荡相位与内部时钟相互作用。昼夜节律持续大约24小时，通过对于褪黑素、皮质醇激素和温度的时间生物分析来评估。
在ICU时睡眠的改变
正常睡眠构成因人而异。健康成年人的正常睡眠阶段可能包括：2-5% N1，45-55% N2，3-15% N3或SWS，以及20-25%REM。正常情况下，10-20min之内由觉醒转换为睡眠状态，第一阶段的典型的REM在90-120min内发生。虽然，ICU患者24小时的总睡眠时间与非住院患者差不多，但睡眠结构差别显著。一半危重症患者，白天的睡眠形式是N1和N2，并且，这是这些患者所有睡眠阶段中的主要睡眠形式。由于在ICU内，频繁的唤醒使得睡眠时段片段化，SWS和REM睡眠持续时间和频率均减少。当患者转出ICU到普通病房后，在ICU治疗期间引起的睡眠改变，大都会得到改善并恢复正常，也有一些患者的这种功能障碍可能将持续一段时间不能完全恢复。Wilcox等人最近的一项关于由ICU转出至普通病房7天内睡眠质量的研究表明，约有2/3（61%）的患者遗留有持续的睡眠障碍，患者只有很少或根本没有SWS和/或REM睡眠，且不受外界因素而改变（比如，测量生命体征的频率或房间内床位的数量）。
危重症患者发生昼夜节律紊乱的原因可能与ICU的环境中缺乏有效的计时器有关。并且，全身炎症反应也可能通过影响时间生物学标记物而使昼夜节律出现紊乱。最近Haimovich等人开展了一项研究，给予自愿者静脉注射内毒素，显著改变外周血白细胞中生物钟相关基因的表达，结果表明，炎症反应使得中枢和外周生物钟相关基因表达出现异常。Mundigler等人对一家ICU中17位脓毒血症的患者、7位非脓毒血症的患者和21位作为对照的其他患者进行了研究。尿6-硫酸氧褪黑素（6-SMT）的监测表明，脓毒血症患者不存在白天褪黑素水平的降低，从而说明昼夜节律的缺乏。最近，Li等人比较了脓毒症和非脓毒症ICU患者（n = 22）的褪黑激素、肿瘤坏死因子（TNF）- a、白介素（IL）- 6的血浆蛋白水平，以及Cry-1和Per-2的mRNA水平[7]。结果显示，脓毒症患者与非脓毒症患者相比，褪黑激素的分泌昼夜节律发生改变，Cry-1和Per-2的表达减少，TNF - a和IL – 6的表达增加。并且，外周的节律相关基因被抑制，且不受褪黑激素分泌节律的影响，从而得出结论，至少在脓毒症的急性阶段，中枢与外周组织特异性生物钟相关基因分别发挥作用。
ICU中睡眠障碍的机制和生理后果
光暗周期
光的度量单位是勒克斯。早春时节的晴天，光亮的水平介于32000～60000勒克斯之间。据说在ICU病房里，白天的光亮水平介于30-165勒克斯；夜间的光亮水平介于2.4～145勒克斯之间；实施临床操作时（比如，中心置管插入），使用的灯光达10000勒克斯，它当然可以引起患者睡眠的昼夜节律紊乱。调节所暴露的光线强度所做的多项研究显示，可能可以通过调节睡眠质量，从而控制ICU内谵妄的发生。例如，正常情况下，黑暗促进松果体分泌褪黑激素，但夜间光线暴露可以使得褪黑激素的分泌减少，从而导致睡眠紊乱；入ICU第一个48小时内严重脓毒血症患者(n=7)的昼夜节律紊乱通过尿 6-SMT分泌水平得以反应[。在动物模型研究中，因持续光暴露导致睡眠昼夜节律紊乱，SCN中的Per-2 表达减少，并出现谵妄（比如，执行功能障碍和记忆力减退）。这些临床表现可以通过给予nobiletin（一种已知的Per-2增强子）逆转。据报道，创伤性脑损伤、创伤和内科病人，均存在昼间干扰；昼间干扰与很多不良后果可能相关（比如使用镇静剂，突发谵妄或延长住院时间），但目前尚未被完全证实。
ICU中的噪音
研究表明，噪音是ICU睡眠紊乱的最重要影响因素。最常见的干扰性声音来源包括工作人员的对话声、警报声和护理干预时的声音。根据WHO的规定，声音水平不应超过30dBA。ICU内声音水平的多项研究表明，噪音的平均频率达到53-59dBA，峰值为67-86dBA[。白天和夜间时ICU内的噪音水平差不多。ICU噪音导致患者缺乏REM睡眠时间。
感觉运动体验
镇静状态
不同于具有生理功能的自然睡眠，镇静状态经常出现非典型脑电图，这种波形在正常睡眠中不经常出现。苯二氮卓类和异丙酚，均为GABA激动剂，它们常在危重病患者的救治中用作镇静剂，其中，异丙酚是目前指南推荐为一线用药。给予苯二氮卓类药物后会缩短睡眠潜伏期，并且对睡眠结构也产生有害的影响，缩短SWS和REM睡眠时间。异丙酚也是SWS的抑制剂，大剂量异丙酚可以导致脑电图（EEG）异常。阿片类，在危重患者的镇静中通常被用作为联合用药，它通过与丘脑觉醒通路上的m受体结合发挥作用，而此通路是REM产生的关键通路。阿片类剂量依赖性的抑制SWS和REM。一项关于内科ICU中机械通气患者静脉使用镇静和麻醉药物的观察性研究发现，睡眠时间显著紊乱，缺乏正常的睡眠EEG。在此项研究中，虽然保留了睡眠节律，但患者的分泌的尿6-SMT出现延迟，提示睡眠节律失控。
右美托咪定是被推荐应用于ICU镇静的最常用药物之一。它是a2-受体高选择性激动剂，有剂量依赖性的镇静、抗焦虑和辅助麻醉作用。右美托咪定与其他GABA激动剂相比，可以产生更接近生理状态的自然睡眠。在两项小型试验性研究中，一项研究显示右美托咪定改善夜间睡眠效率和睡眠时间，另一项研究提示右美托咪定改善睡眠效率和第二阶段睡眠，并改变睡眠模式，呈现为夜间睡眠 （超过总睡眠时间75%）。 最近一项研究发现，夜间使用低剂量右美托咪定减少ICU谵妄发生率，但对睡眠质量没有影响，和既往报道不同。仍有很多关于ICU内睡眠节律和镇静相互关系的问题有待于研究。目前关注于机械通气时减少这些药物剂量的研究。
使用约束
ICU患者所经历的状态类似于在试验中故意被剥夺感觉和知觉的体验。使用约束剥夺了患者对外界环境的正常感知。对健康志愿者施行短期手臂制动可减少感觉运动区域的局部突触活动，从而提示皮质可塑性可能与局部睡眠调节有关。一项关于身体约束对睡眠数量和质量影响的研究，将有助于提供护理建议。
脏器功能
机械通气
机械通气患者的睡眠紊乱很关键；然而，睡眠和机械通气的相互关系却是复杂的。患者-呼吸机通气相互作用与睡眠紊乱之间，存在直接的病理生理联系，或通过使用高剂量的镇静药物发挥作用。另外，由于机械通气时伴随的睡眠障碍、谵妄，均有可能导致需要更多镇静，从而导致延迟脱机和延长机械通气时间。
压力支持通气（PSV）中，过度的呼吸辅助可以导致睡眠紊乱。正常情况下，进入睡眠状态时，机械通气的需求、呼吸驱动和吸气努力均降低。所以，对于相对正常肺进行PSV时，出现通气过度并不罕见。因而，低于窒息报警线时出现过度通气和PaCO2降低。相对于高驱动的呼吸，出现诸如流量饥饿、循环缩短、双促发这些呼吸不同步时，理论上可能引起睡眠障碍和谵妄发生，因此，存在空气饥饿感时需要更强的镇静。另一方面，患者-呼吸机通气不同步伴随着机械通气时间延长，其中，至少部分存在睡眠功能障碍。Thille等研究证实，首次自主呼吸试验（SBT）失败后，与拥有正常睡眠模式的人相比，具有非典型睡眠和缺乏REM的患者脱机时间明显延长。此项研究中予以评估睡眠相关的数量、质量与脱机结局相互关系的原始数据显示，与那些SBT失败或即使通过SBT却未成功拔管的患者相关，通过SBT并成功脱机拔管的患者的多导睡眠监测结果表明此时处于更加清醒的状态。Mehta等人的研究显示，这个复杂的相关关系可能与使用高剂量镇静药物有关，也就是说夜间应用大剂量镇静剂和阿片类药物的患者，更可能出现SBT失败，或者即使通过SBT但仍拔管失败。再次，在Dres等人的原始数据中，SBT失败的患者的睡眠相关数据缺乏半球相关性。然而，与一项关于谵妄患者（n=70）的研究结果一致，尿6-SMT的峰值、平均和总含量与脱机失败有相关性。睡眠节律可能影响患者的脱机能力，这已经得到大家认可，但如何引起谵妄或直接干扰脱机过程的机制仍不清楚。
免疫系统
褪黑素不仅介导光周期效应，也在获得性免疫反应中发挥重要作用。研究显示，当褪黑素与抗原激活1型T辅助细胞（T-helper cells, Th-1）上的特异性受体结合后，上调促炎细胞因子，并增加吞噬和抗原呈递。动物模型试验证实，褪黑素在致死性病毒性脑炎、传染性肝炎、失血性和感染性休克中发挥保护性作用。具体表现在褪黑素抑制TNF-a的功能，降低休克后主动脉中IL-6和超氧化物的水平，并且，在预防内毒素诱导的休克模型中，褪黑素还减少了肝脏中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）。生理状态下，褪黑素分泌受黑暗光亮调节，然而，在ICU中的不符合生理状态的照明方式下，褪黑素分泌调节消失了；从而直接影响炎症反应和增加病死率。免疫反应昼夜调节的相关综述参见Papaioanno等人的研究。
营养
虽然指南建议危重患者的肠内营养在发病24-48小时之内开始给予，但没有关于肠内营养给予时间段的相关推荐（比如，日间时段和持续24小时）。外周昼夜节律振荡器对食物摄入相关的刺激很敏感，使动物能够从光暗周期中不耦合行为和生理节律，而是与预测的就餐时间相一致。在目前ICU的临床实践工作中，因胃肠道耐受性情况，故采用24小时喂养方案，但同时在此过程有多种操作干扰了此过程（比如，支气管镜检查）、给药或影像学检查。将喂养限制在白天时间内可能是合理的。目前，已经有研究围绕喂养时间（如白天、24小时）对ICU工作进行了观察，而这些信息可能有助于更好地研究营养供给对ICU昼夜节律紊乱的影响。
谵妄和其他神经心理后遗症
研究已经证实，ICU中睡眠剥夺与精神状态改变存在相关性。谵妄以注意力涣散，精神状态波动，思维紊乱和意识改变为特点，并且也存在睡眠剥夺。通常，谵妄患者均存在睡眠障碍。睡眠剥夺是谵妄发生的潜在可改变的危险因素，同时，谵妄自身可能也导致睡眠障碍。主要针对于心脏外科术后患者的研究表明，睡眠剥夺可以是谵妄的原因，也可以是谵妄的结果，或者使得谵妄发生的阈值降低。SWS和REM睡眠时间减少被认为与谵妄的发生有关。最近一项研究证实，ICU患者的谵妄和严重减少的R EM睡眠时间（少于总睡眠时间的6%）存在相关性，然而，并未确定是否是因果关系。睡眠障碍和谵妄之间的关系尚不清楚，可能是一条共同的病理生理途径。
已经有相当多的证据表明，合并认知功能损害的患者中，睡眠相关呼吸疾病与糟糕的睡眠质量有关。与睡眠中断有关的认知领域包括工作记忆、语义记忆、加工速度和视觉空间能力。 实验研究证实，有很多潜在神经生物机制参与，包括b淀粉样病变堆积、t异常、突触异常、海马长时程增强、海马神经发生受损，以及基因表达改变。缺乏严格评估危重疾病后睡眠障碍的流行病学和潜在认知功能障碍的相关研究。Altman及其同事近期发表了一篇系统综述，对22项危重疾病的幸存者出院后睡眠监测的研究进行了综合性分析。然而，没有认知方面的研究结果。尽管过一段时间后睡眠障碍逐渐改善，但三分之二（61%）的患者在随后6个月的随访期中均持续拥有糟糕的睡眠状态。虽然睡眠紊乱的危险因素的分析研究出现矛盾的结论，但持续睡眠障碍确实与出院后心理病态和受损的生活质量有关系。
患者由ICU出院后出现心理病态的危险比例高达60%。其中，心理病态包括抑郁、焦虑和创伤后应激疾病。对于健康志愿者进行睡眠限制研究，随访研究已经证实，抑郁症状与增加疲劳、压力和焦虑有关。睡眠、昼夜节律紊乱与抑郁关系的潜在机制尚不十分清楚。理论上而言，睡眠和精神健康疾病有部分相同的产生机制，内源性途径受损时会导致两者均出现病理状态。危重病患者的睡眠和昼夜节律障碍导致其出现ICU后心理疾病（比如抑郁症），考虑到预先存在的并存情况和ICU暴露（例如镇静）的复杂性，相关的风险可能很难理解。
ICU中睡眠监测
可以采用一系列主观和客观技术监测睡眠情况。睡眠客观监测的金标准是基于实验室结果的多导睡眠监测（PSG）。多导睡眠监测是一项多参数监测，包括用脑电图（EEG）记录脑电活动，眼动电图记录眼肌活动，肌电图记录肌肉活动。这是唯一可以用以确认每个人睡眠阶段的睡眠监测方法，遵循R&K规则，根据美国睡眠医学标准划分睡眠阶段。在ICU中应用传统分类方法分类睡眠阶段是不适合的，因为，在ICU期间，很多方面都发生了改变，包括合并脑代谢、电解质紊乱、中毒和应用影响睡眠状态的药物。Drouot等人已经提出了多导睡眠监测评分的修改和补充规则，将EEG记录分出作为觉醒或非典型睡眠状态的记录方法。对于ICU非镇静状态患者，应用EEG评分预测非典型睡眠的敏感度可以到达100%，特异度97%。
经典R&K睡眠阶段划分是不连续的，因而不能用以描述由清醒至睡眠的整个连续过程。近期发明了一项自动算法（odds ratio product）用以连续评定由完全清醒（2.5）至深度睡眠状态（0）的睡眠状态。根据各频段的相对功率谱，对EEG进行分级（d，q，a-s，b）。根据门诊患者PSG数据分析，odds ratio product小于1表示睡眠状态，odds ratio product大于2表示清醒状态，准确率达95%。此外，odds ratio product与觉醒可能的相关性高（r2 = 0.98）。一项基于ICU患者的相关研究正在进行中。
脑电双频指数（Bispectral index，BIS），是由EEG演变而来的评估镇静深度的一项技术，主要在手术室麻醉期间应用，也可作为睡眠监测的替代监测方法。然而，BIS虽然是一项敏感技术，但结果的解释却是困难的。此外，BIS在睡眠评估中的应用也不多见。为了评估睡眠状态和昼夜节律，对频谱边缘频率进行了分析，但对于类似选择哪些阶段进行分析存在分歧。BIS在ICU中的应用的可行性还需要进一步研究。
腕动计是另一个用来替代PSG进行睡眠监测的设备，即被检查者的手腕或脚踝佩戴一个手表样的装置，从而持续监测运动。有运动提示清醒，无运动提示睡眠。这种被广泛应用的监测方法在一些进行总睡眠时间和睡眠中断监测中被证实是有意义的。腕动计也在昼夜节律的生物化学标志物研究中被认可。最近一项关于ICU中应用腕动计的系统性评价结果显示，与PSG相比，护士评价、患者问卷和腕动计记录对于总睡眠时间和睡眠效率存在过高估计。与PSG相比，腕动计对夜间觉醒评估存在低估。ICU中，相比较腕动计监测，通过护士评估和患者调查问卷可以发现更高频率的全面觉醒状态。
主观睡眠监测方法，比如患者或护士调查问卷，相对于其他客观睡眠监测方法，更简便、容易和相对便宜。患者可以保存着每天的睡眠日志。Richards-Campbell睡眠问卷 (RCSQ)、ICU睡眠问卷和Verran/Snyder Halpern 睡眠量表在ICU中均曾被采用。然而，突发谵妄和频繁使用镇静剂限制了这项方法的实际应用。并且，相关的典型研究只是夜间睡眠，而ICU的睡眠却被分布在24小时。护理评价睡眠的方法包括the Echols Sleep Behavior Observation Tools，Nurses’ Observation Checklist，以及RCSQ。但这些护理评估方法与PSG相比较，对总睡眠时间和睡眠效率会估计过高，于此同时，却对觉醒的评估过低。对睡眠的主观评价是可靠的，但不提供睡眠阶段或昼夜节律的信息，因而限制了其在ICU的应用。
ICU中改善睡眠的方法
已经有很多关于ICU中使睡眠最优化的研究，包括非药物性的睡眠集束化措施、明亮灯光治疗、耳塞、药物治疗、舒缓技术和不同机械通气模式，这些研究得出了复杂的结果。没有单一研究充分证明了某项措施的有效性，这可能是因为成功改善ICU睡眠需要内因和外因共同作用（图 1）。ICU特定睡眠流程的广泛采用需要各中心对其实施作出实质性承诺。为了促成这些改变，需要展示出实实在在的好处，证明改变长期存在的工作流程和护理习惯是有意义的。
减少环境因素对睡眠的影响
由于随着光刺激的持续时间、强度和波长的变化，中枢昼夜生物钟可以调节昼夜节律，因而，通过调节ICU中的光暴露，可以直观地恢复生理节律起搏点的昼夜节律。一项单中心随机干预研究（n=11）研究了食管癌术后患者两种不同的光暴露方式的影响，结果显示，当光强度越高，谵妄的发生率却降低了。进一步，在一项前瞻性、多中心、纳入523人的非插管患者的研究中发现，患者暴露于病房内可见灯光下，使得谵妄发生率降低。然而，一项大型研究的结果却与此不同。这项研究的对象是暴露于不同环境光水平的内科ICU患者（n=3577），由于不同的房间方向，平均光的水平大约有三倍的差异（朝南方向为399.2±146 勒克斯与朝东方向为30.6±1.3勒克斯），镇静剂、止痛剂或抗精神病药物的使用无明显差异，研究结果提示环境光水平对于谵妄发生无明显影响[9]。相反地，对于患有老年急性心脏、呼吸或肾脏疾病的住院患者所进行的小样本单中心前瞻性研究（n=10）提示，减少夜间光线阈值可以使得昼夜节律再同步化；虽然开始24小时内，昼夜节律被严重改变，但到第五天时会出现再同步化。
减少噪音的策略对于ICU中的睡眠的作用仍然具有争议。Demoule等发现对于非镇静的ICU患者，在常规护理基础上加用耳塞和眼罩，可减少患者的焦虑和改善睡眠质量，尤其是缩短清醒时间，延长SWS时间。只有入住ICU早期阶段采用噪音减少法可以获得有益的作用。这些研究的不足之处包括样本量少，缺乏标准测量方法和研究设计。有必要开展具有足够样本数、设计完善相关研究。
药物因素
睡眠和昼夜节律的药物治疗包括仔细检查正在应用的药物，不能遗漏可以引起戒断症状的慢性药物。由于ICU中使用的很多药物对正常睡眠生理有影响，因此，如果一些药物（诸如阿片类和镇静剂）不能停用，也应该控制在最低剂量范围内。用于急性睡眠障碍的特异性药物应在短时间内使用，并不断重新评估其必要性。此外，任何用于睡眠的药物都应该伴随着非药物干预措施的参与（比如，动员和尝试保持白天清醒状态）。虽然用于急性睡眠障碍的药物可以增加总睡眠时间，但却不能改善睡眠质量。有一项小型随机对照研究显示，与安慰剂相比较，患者口服10mg褪黑素改善夜间睡眠效率（BIS值测量值评价）。然而，药代动力学分析提示10mg剂量太大了，将来的研究可能采用1-2mg褪黑素。褪黑素关于睡眠和谵妄的研究仍在继续。
机械通气
机械通气是另一个引起睡眠障碍的重要原因。通过优化通气设置减少人机对抗已经被证实可以减轻机械通气对睡眠的影响。可以通过限制通气支持水平和改变通气模式（比如采用成比例辅助通气或神经辅助通气模式）。令人惊讶的是，很少有研究对一天中的不同时间对每分钟通气的影响进行过测试。最近研究证实，脱机困难的气管切开患者，在夜间被重新连接到呼吸机上后，可以改善睡眠效率。总所周知，24小时内，健康人的气道口径是不同的。对于哮喘患者，气流阻塞在清晨容易恶化，这与肺功能的昼夜节律变化和气道中免疫细胞丰富有关。关于分子生物钟如何调控肺部生理功能，以及它的破坏如何影响通气或脱机过程中的呼吸力学，人们知之甚少。
结论
在ICU患者中，生理、行为和环境因素之间存在着复杂的相互作用，导致睡眠和昼夜节律紊乱。关于引起这些干扰因素的确切机制，或每个因素在睡眠紊乱中的重要性，我们知之甚少。危重症疾病后的睡眠、昼夜节律紊乱和后果的相互关系需要进一步研究。此外，衡量睡眠数量和质量在技术上是困难的，在描述关系方面带来了进一步的挑战。到目前为止，人们一直致力于非药物和药物治疗策略以改善睡眠，并取得了一些有希望的结果；然而，为了实施相关策略更加广泛，需要文化的改变。人们对睡眠和昼夜节律紊乱的生物学机制的关注很少。设计基于基本生物学原理的干预措施可能会更加有效地改善ICU的睡眠。如果缺乏强有力的证据证明改变的益处，那么，施行特定的睡眠改善集束化管理措施将是一项挑战。
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