重塑癌症疫苗形态——球形核酸疫苗，实现高效且持久的抗癌效果
2023-02-06 生物世界 生物世界 发表于上海
接种表达肿瘤相关抗原或新抗原的癌症疫苗，是治疗癌症的一个有潜力的新策略。
接种表达肿瘤相关抗原或新抗原的癌症疫苗，是治疗癌症的一个有潜力的新策略。例如，现在已经有几款针对黑色素瘤的癌症疫苗正在进行临床试验。这些癌症疫苗会带来一些益处，例如增加黑色素瘤特异性T细胞，但它们的设计主要是激活细胞毒性T细胞。而肿瘤可能具有相当大的异质性和高突变负担，这使得肿瘤细胞很容易从免疫监测逃逸。因此，主要依赖于细胞毒性T细胞活性的癌症疫苗是不够的，需要含有针对多种免疫细胞类型的抗原的癌症疫苗，来激活多种免疫细胞，从而诱导更强的癌症治疗效果。
2023年1月30日，美国西北大学 Chad Mirkin 院士团队在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 发表了题为：Multi-antigen spherical nucleic acid cancer vaccines 的研究论文【1】。
该研究基于球形核酸（SNA）疫苗开发平台，开发了一种双抗原球形核酸癌症疫苗（DA-SNA），该疫苗通过改变抗原和佐剂的结构位置，从而提高了癌症疫苗的效力。这也强调了一个观点：除了疫苗成分，疫苗结构也是决定疫苗效力的关键因素。
这项研究的重要性在于，它为开发针对几乎任何类型癌症的最有效疫苗奠定了基础，也为我们重新思考癌症和其他疾病的疫苗设计开辟了新道路。
通过疫苗激活免疫系统的过程需要抗原（antigen）和佐剂（adjuvants），抗原告诉免疫系统目标是什么，而佐剂会刺激免疫系统，提高抗原的免疫效果。传统疫苗面临的一大挑战是，如何将抗原和佐剂按照合理的比例呈递给免疫细胞。面对混杂的成分（疫苗和佐剂），一个免疫细胞可能会获取50个抗原和1个佐剂，也可能是1个抗原和50个佐剂，疫苗和佐剂必须要以一个最佳比例呈现，才能让疫苗的效力最大化。
为了实现这种效果，该研究使用了球形核酸（Sphericalnucleic acids，SNA），以精确确定有多少抗原和佐剂被呈递到免疫细胞。
球形核酸（SNA）是由美国三院院士、中国科学院外籍院士 Chad Mirkin 教授开发的新型疫苗平台，将寡核苷酸（DNA或RNA）连接到纳米颗粒表面，形成的球形核酸纳米颗粒，可以高效进入机体并快速刺激免疫系统。
球形核酸疫苗结构示意图：球形的脂质体核心内包裹抗原，表面连接着作为的佐剂的寡核苷酸
此外，Chad Mirkin 团队还于2022年3月，在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表论文【2】，首次开发了基于球形核酸（SNA）的新冠疫苗。他们将新冠病毒RBD包裹在脂质体核心内，并使用刺激免疫系统的TLR9激动剂CpG寡核酸作为免疫佐剂连接在脂质体核心周围。
实验结果显示，这种独特设计的球形核酸新冠疫苗能够诱导小鼠模型产生更高水平的中和抗体，此外，在高剂量的新冠病毒感染下，注射了球形核酸疫苗的小鼠模型100%存活到试验结束，并且没有出现COVID-19引起的肺损伤。
球形核酸新冠疫苗的结构模式图
在这项最新研究中，Chad Mirkin 团队使用球形核酸（SNA）疫苗平台来设计了双抗原球形核酸（DA-SNA）癌症疫苗，其包含OVA1和OVA2两种抗原，OVA1抗原激活细胞毒性T细胞（CD8+T细胞），OVA2激活辅助性T细胞（CD4+T细胞），CD8+T细胞负责杀伤肿瘤细胞，而CD4+T细胞发挥协同作用，实现持久抗肿瘤免疫反应。
两种抗原处于不同位置的双抗原球形核酸疫苗
研究结果显示，与使用两个球形核酸（SNA）分别递送两种抗原相比，在同一个球形核酸（SNA）疫苗上同时递送两种抗原，诱导的抗原特异性T细胞活化增加30%，T细胞增殖增加两倍。
研究团队还进一步探索了这两种抗原的结构位置对疫苗效果的影响。结果显示，两种抗原被免疫系统识别的差异取决于它们在球形核酸（SNA）结构中的位置，双抗原在球形核酸（SNA）结构中的位置改变了T细胞的基因表达和肿瘤生长情况。具体来说，球形核酸（SNA）核心包裹靶向辅助性T细胞（CD4+T细胞）的抗原，并将靶向细胞毒性T细胞（CD8+T细胞）的抗原偶联在球形核酸（SNA）外部，这种结构方式能够提高抗肿瘤效果，延缓小鼠淋巴瘤发展并增加其生存率。
DA-SNA2疫苗抗肿瘤效果最好
上述结果表明，在疫苗成分完全相同的情况下，只是改变疫苗中抗原的位置，就会导致对肿瘤治疗的益处发生重大改变。
此外，该研究还表明，双抗原球形核酸（DA-SNA2）与免疫检查点抑制剂（Anti-PD-1）联用，能够增强其对黑色素瘤小鼠模型的治疗效果，抑制肿瘤生长，增加循环记忆T细胞的水平、延长生存期。这也进一步证明了双抗原球形核酸中的特定抗原位置的重要性。
DA-SNA2疫苗与Anti-PD-1联用
论文通讯作者 Chad Mirkin 表示，这项工作表明，除了疫苗成分，疫苗结构也是决定疫苗效力的关键因素。疫苗结构中抗原和佐剂的位置能够显著改变免疫系统识别和处理方式。
此前，Chad Mirkin 教授曾表示，球形核酸（SNA）不仅仅是一种药物或是一种疫苗，而是一个针对多种疾病和传染病的研发平台，能够帮助人类克服癌症等顽固疾病以及新发传染病的研发平台。
论文链接：
1. https://www.nature.com/articles/s41551-022-01000-2
2. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2119093119
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