Am J Hematol:BR治疗华氏巨球蛋白血症,苯达莫司汀总剂量影响生存结局

2023-03-18 聊聊血液 网络 发表于上海

BR 联合方案(尤其是在一线治疗中)具有极佳的缓解率和较长的 PFS,在 WM 治疗中具有重要作用。

 

BR治疗WM

苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)是华氏巨球蛋白血症的常见方案,在需要快速控制疾病或有大包块淋巴结或结外病变的患者中特别有用。根据国际共识建议,在惰性非霍奇金淋巴瘤中苯达莫司汀(联合利妥昔单抗)的推荐剂量为90 mg/m2,在一线治疗中是第1天和第2天给药,每4周一次,共6个周期;在复发/难治性治疗中为70-90 mg/m2,第1天和第2天给药,每4周一次,共4-6个周期。

 

尽管常用,但关于 BR 方案的最佳使用仍存在问题,包括更深缓解是否可以改善生存结局、生存结局最大化同时毒性最小化的苯达莫司汀最佳剂量,及其在老年人群中的使用。近日《American Journal of Hematology》报告了关于WM 患者接受 BR 治疗的最大型真实世界经验的缓解和生存结局,并确定了苯达莫斯汀累积剂量对结局的影响。

研究结果

该分析从4个国家的17家研究中心收集数据,纳入了2010年9月至2020年5月期间在一线或复发时接受苯达莫司汀和利妥昔单抗的未经选择的连续WM患者。

 

患者和疾病特征

 

共250例 WM 患者接受了 BR 治疗:139例患者 (55.6%) 接受了一线治疗,111例患者 (44.4%) 在接受 BR 治疗复发前既往接受过一次或多次 WM 治疗(均为非难治性疾病)。基线特征见表1。

 

 

一线和复发队列在性别、开始 BR 时的年龄、ECOG评分和其他基线参数(血红蛋白、LPL骨髓浸润和淋巴结肿大、脾肿大和结外病变)方面相似。

 

缓解深度

 

209例患者 (83.6%) 达到主要缓解,229例患者 (91.6%) 达到客观缓解。在进行缓解评估前,3例患者 (1.2%) 在治疗期间死于疾病进展。

 

一线队列的缓解深度显著优于复发队列(表2):分别有66例患者 (47.4%) 和27例患者 (24.3%) 达到CR/VGPR (p<0.001);分别有127例患者 (91.4%) 和82例患者 (73.9%) 观察到主要缓解 (p<0.001);分别有136例患者 (97.8%) 和93例患者 (83.8%) 获得总体缓解 (p<0.001)。

 

 

根据既往治疗线数,复发队列的缓解深度没有差异:主要缓解率:既往接受过一线治疗的患者 73.6% (39/53)、既往接受过二线治疗的患者71.4% (20/28)和既往接受过≥3线治疗的患者 76.7% (23/30) (p=0.9),CR/VGPR率分为26.4% (14/53)、28.6% (8/28) 和16.6% (5/30)  (p=0.5)。此外既往治疗类型也不影响 CR/VGPR 率、主要缓解或客观缓解。

 

在单变量分析中,年龄、性别、苯达莫司汀总剂量和利妥昔单抗给药次数均显著影响缓解深度。在203例基线 ECOG 评分为0或1的患者中,176例 (86.7%) 达到主要缓解,而47例基线 ECOG 评分≥2的患者中仅33例 (70.2%) 达到主要缓解 (p=0.006)。在一线队列中,< 70岁患者的 CR/VGPR 率 (45/75,60%) 高于≥70岁患者 (21/64,32.8%;p=0.001)。多校正了性别、ECOG评分、苯达莫司汀和利妥昔单抗剂量、血红蛋白、血小板计数、骨髓浸润和结外病变的变量二元逻辑回归表明,患者年龄较大、在复发时接受治疗、较高的基线副蛋白是未达到 CR/VGPR 的唯一显著预测因素。

 

生存

 

中位随访37个月时,一线治疗患者中25例 (18.0%)和复发队列患者中48例 (43.2%)发生疾病进展 (p=0.008),分别有16例(11.5%) 和40例(36.0%;p<0.001) 发生全因死亡。一线队列中未达到中位 OS 和PFS,2年和5年预测 OS/PFS 率分别为94%/89%和77%/60%(图 1A 和1D)。复发队列的中位 OS 为58个月,中位 PFS 为50个月,2年和5年预测 OS/PFS 率分别为80%/67%和43%/42%(一线 vs 复发的OS:HR=2.8,p=0.001;一线 vs 复发的PFS:HR=2.43,p<0.001)。

 

 

既往治疗类型对 PFS 或 OS 无影响,但与利妥昔单抗初治患者相比,既往接受过利妥昔单抗治疗的患者的 PFS 有缩短趋势 (p=0.087)。

 

缓解深度是 OS 和 PFS 的重要预测因素。由于 CR 和 VGPR 组之间无显著生存期差异,因此将这些组一起分析;未达到总体缓解(SD、PD和缓解可评估前死亡的患者)的组间同样无显著生存期差异,因此也一起分析。获得CR/VGPR、PR和 MR 患者的2年预测 PFS 率分别为96%、82%和49% (CR/VGPR vs PR,p=0.002),5年预测 PFS 率分别为71%、48%和31%。PR 队列的中位 PFS 为53个月,CR/VGPR队列未达到中位PFS;CR/VGPR队列的中位 OS 为83个月,PR/MR队列为65个月,SD/PD队列为28个月 (p<0.001)。且分别分析一线和复发队列时,上述差异仍得以维持(图1B、1E、1F)。ECOG 评分≥2与较差的OS(图1C)和PFS(图1G)相关,且分别分析一线和复发队列时具有相似的差异。此外ECOG 评分为0和1之间无 PFS 或 OS 差异。

 

 

PFS 的 Cox 比例风险回归模型见表3。单变量分析显示年龄、性别、血红蛋白、血小板计数、副蛋白水平、骨髓浸润水平或是否存在结外病变对 PFS 无影响。在多变量模型中纳入了单变量分析中显著影响 PFS 的因素:ECOG 评分、缓解深度、苯达莫司汀总剂量和利妥昔单抗给药次数以及年龄(由于其对苯达莫司汀剂量的潜在影响)。调整变量后发现,ECOG评分≥2、达到 ≤PR和苯达莫司汀总剂量<1000 mg/m2均与一线治疗中较差的 PFS 独立相关,但利妥昔单抗给药次数与之无关;复发情况下,ECOG评分≥2、达到≤PR和接受≤3次利妥昔单抗给药均与 PFS 较差独立相关。

 

 

苯达莫司汀剂量对结局的影响

 

一线和复发队列之间苯达莫司汀的起始剂量相似,分别有78.4%和75.7%的患者在第1天和第2天以≥90 mg/m2的剂量开始治疗 (p=0.6)。在一线队列中观察到中心之间苯达莫司汀起始剂量选择存在显著差异,此外起始剂量受年龄和 ECOG 评分的独立影响。一线队列中的患者接受的苯达莫司汀总剂量高于复发患者,因为复发患者中周期截断和剂量降低的发生率更高(苯达莫司汀中位总剂量1080 mg/m2 vs 720 mg/m2,p<0.001;表1)。

 

接受的苯达莫司汀总剂量按剂量分层(<600mg/m2, 600-799mg/m2, 800-999mg/m2 和≥1000mg/m2),结果发现显著影响 MRR 以及PFS。在一线队列中,最高剂量组的 MRR 最高:≥1000 mg/m2剂量组80/81例 (98.8%)达到主要缓解,而800-999 mg/m2组27/33例 (81.8%)和<800 mg/m2组20/25例 (80%)达到主要缓解 (p=0.001),CR/VGPR 率分别为53.1% (43/81)、45.5% (15/33) 和32% (8/25) (p=0.17)。与接受较低剂量的患者相比,接受≥1000 mg/m2的患者的 PFS 显著延长(图1H),包括校正年龄、ECOG评分和缓解深度后(表3)。

 

 

在复发队列中,最大3个剂量组之间的缓解(MRR、ORR或 CR/VGPR 率)无显著差异,且总剂量≥600mg/m2的3个剂量组在PFS 也无明显差异(图1I);而总剂量<600 mg/m2(即第1天和第2天70 mg/m2,持续≤4个周期)的患者与接受≥600 mg/m2的患者相比,PFS显著更差,2年预测 PFS 率分别为46%和78% (p=0.004)。

 

毒性

 

老年患者接受的苯达莫司汀总剂量较低。在一线队列中,<70岁受试者(n=75)的苯达莫司汀中位总剂量为1080 mg/m2,≥70岁组(n=64)为990 mg/m2(p=0.051)。在一线队列17例年龄≥80岁患者中,13例(76.5%)接受苯达莫司汀总剂量≥720 mg/m2,10例(58.5%)接受苯达莫司汀总剂量1080 mg/m2。在复发队列中,年龄<70岁的患者(n=59)接受的苯达莫司汀中位剂量为840 mg/m2,而年龄≥70岁的患者为585 mg/m2(n =52;p=0.024)。

 

继发性恶性肿瘤的发生率。2例患者(0.8%)发生治疗相关髓系肿瘤(t-MN),分别在接受 BR后3年和6年诊断;2例患者在被诊断为 t-MN之前也接受过氟达拉滨(1例在接受 BR之前)。BR前后新发实体瘤诊断率相当(4.8%vs 3.6%)。

总结

本研究提供了强有力的回顾性证据,证明 BR 联合方案(尤其是在一线治疗中)具有极佳的缓解率和较长的 PFS,在 WM 治疗中具有重要作用。此外BR仍可用于治疗复发患者,本研究的证据表明,无论既往治疗类型如何,即使在广泛既往治疗队列中也可达到良好缓解。在BTK抑制剂应用日益增多的时代,BR联合方案对于倾向于固定时间方案的患者或禁忌BTKi 的患者具有重要作用;且本研究中一线患者的 PFS 与接受伊布替尼单药治疗的初治患者的 PFS 相当。在一线和复发患者中,获得 CR/VGPR 可获得更优的 PFS 和OS。

 

此外苯达莫司汀总剂量显著影响一线和复发患者的缓解和生存结局。在一线队列中,第1天和第2天 90 mg/m2治疗6个周期(即苯达莫司汀总剂量≥1000 mg/m2)的 PFS 优于较低剂量的苯达莫司汀,即使是校正了患者年龄和fitness(ECOG 评分);因此该结果支持所有一线治疗患者在第1天和第2天的起始剂量为90 mg/m2(如可能)并共给药6个周期。而在复发队列中,只要总剂量>600 mg/m2,不同剂量组在缓解率或 PFS 方面未获得额外获益,表明在复发队列中,在第1天和第2天给予 90 mg/m2苯达莫司汀4个周期可能足够;在预期不耐受该起始剂量的情况下,如果可以给予5-6个周期,第1天和第2天 70 mg/m2的起始剂量也可能足够。当然应当值得注意的是,苯达莫司汀的起始剂量和剂量降低应由临床医生酌情决定,剂量选择根据现有国际共识指南进行。

 

参考文献

Suzanne O Arulogun,et al. Bendamustine plus rituximab for the treatment of Waldenström Macroglobulinaemia: patient outcomes and impact of bendamustine dosing. Am J Hematol . 2023 Mar 3. doi: 10.1002/ajh.26895.

 

 

 
 
 

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