Cell:颜宁团队首次破解两种药物联合使用引起致命副作用的结构基础

2022-11-28 生物世界 生物世界 发表于上海

本研究充分地展现了结构生物学对于药物研发的作用,在药物设计及联合用药策略提供了重要的结构指导,为丙型肝炎的临床治疗做出重要贡献。

丙型肝炎是原发性肝癌(HCC)发生的主要病因之一。每年,全世界范围内 150 万人感染丙型肝炎病毒(HCV),有 5800 万慢性 HCV 感染者,一部分患者死于 HCV 引起的肝硬化和 HCC,丙型肝炎给全球带来了重大的健康威胁和疾病负担。

索非布韦(Sofosbuvir,缩写为 SOF)是一种治疗丙型肝炎的有效药物,其于 2013 年获得美国食品和药物管理局(FDA)批准。然而,据报道索非布韦(Sofosbuvir)与抗心律失常药物胺碘酮(Amiodarone,AMIO)的药物联合使用时,可引起患者致命的心跳减慢,其作用的分子机制不明

2022 年 11 月 22 日,颜宁团队在 Cell 期刊发表了题为:Structural basis for the severe adverse interaction of sofosbuvir and amiodarone on L-type Cav channels 的研究论文。

该研究对胺碘酮或索非布韦单独处理或索非布韦 /MNI-1(索非布韦类似物)与胺碘酮联合处理的  Cav1.1  和  Cav1.3  进行了系统的冷冻电镜结构分析,揭示了丙肝药物与抗心律失常药物联用导致严重副作用的结构基础,为临床上有效地治疗丙型肝炎提供了理论依据。

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大量临床治疗结果显示,联用索非布韦(Sofosbuvir, SOF)与抗心率失常药物胺碘酮(Amiodarone,AMIO)的患者中出现严重的心率过缓,甚至导致过死亡病例。

AMIO 是 Ca2+、Na+、K等多种离子通道的阻断剂,在人体心肌细胞中,Sofosbuvir 与其类似物 MNI-1 可通过 AMIO 增强钙处理效果并增加 AMIO 对 L 型 Ca 离子通道(LTCC)的抑制作用,但该过程的分子机制尚不清楚。因此,为有效地提高丙型肝炎病人的治疗效果,了解丙肝药物与抗心律失常药物联用导致严重副作用的结构基础是至关重要的。

为了剖析 Cav1.2 和 Cav1.3 通道上索非布韦/MNI-1 和 AMIO 药物相互作用的分子基础,研究者开始着手解决补充不同药物组合时 LTCC 的结构

LTCC,又称二氢吡啶受体,是电压门控 Ca 离子通道中 Cav1 亚家族成员。LTCCs 由多种亚基构成,包括核心 α1 亚基、胞外 α2δ 亚基、胞内 β 亚基,某些成员还带有跨膜的 γ 亚基。从兔子骨骼肌中分离出的多亚基 Cav1.1 复合物,被命名为 rCav1.1,一直是各种抗高血压药物(如 DHP 药物和孔阻滞剂)对 LTCC 调节进行结构分析的代表。

由于 LTCC 成员之间的序列保守性,研究者克服大量的技术障碍,首先收集了用 AMIO 或 AMIO 结合 MNI-1(简称 AM)处理的 rCav1.1 的冷冻电镜数据

为了研究生理上更相关的人类 LTCC 上的药物相互作用,研究人员通过在 HEK293 细胞中的重组表达目的蛋白,获得了由 α1、α2δ-1 和 β3 亚基组成的人源 Cav1.3 复合物,收集了与 AMIO、索非布韦,以及 AMIO 和索非布韦共同孵育的 Cav1.3 的高质量冷冻电镜数据

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通过收集冷冻电镜数据,研究者解析出索非布韦/MNI-1、AMIO 单独作用,以及索非布韦、AMIO 联合作用于兔源 Cav1.1 和人源 Cav1.3 的高分辨率冷冻电镜结构,其分辨率均在 3.0Å 左右。三个结构中 AMIO 的密度均清晰可见。在 0.1 mM 浓度下,MNI-1 密度不连续;在 1 mM 浓度时,在 PD 结构域的中心空洞中可明确地重建 MNI-1 的密度。

当索非布韦或 MNI-1 单独存在时,无论是 Cav1.1 还是 Cav1.3 通道,它们都无法与之结合;但当 AMIO 存在时,索非布韦/MNI-1 可以与 AMIO 结合,并占据 Cav1 通道中心的空腔,从而直接阻断了通道中的离子穿透路径,使得 Cav 功能出现异常,表现出心跳减慢

此外,研究者通过结构比较,分析出了 MNI-1 为何与索非布韦发生相互作用,而不会与其他 Cav 抑制剂互作的原因:Cav 抑制剂硝苯地平(nifedipine)与 MNI-1 的距离约 7Å,无法产生直接互作;另一种 Cav 抑制剂维拉帕米(verapamil)则因结合位置的重叠,会与 MNI-1 产生竞争。因此上述两种抑制剂均无法与 MNI-1 产生协同作用。

最后,研究者通过分子对接模拟其它丙肝病毒抑制剂(如MK-3682)作用于 hCav1.3AS 的结合模式,并计算结合的自由能,评估了丙肝病毒抑制剂的疗效。发现相较于索非布韦,MK-3682 产生的结构差异和结合自由能均高于前者,因此更不易结合 LTCC,说明化合物的立体化学决定了其是否可以与胺碘酮产生药物相互作用

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本研究首次破解药物联合使用的致命副作用机制。研究者通过系统的结构生物学分析发现两种不相关的药物——抗丙肝病毒抑制剂索非布韦与抗心律失常药物胺碘酮,会产生直接的药物相互作用,协同地作用于钙离子通道,从而导致心跳过缓的致命危害。

本研究充分地展现了结构生物学对于药物研发的作用,在药物设计及联合用药策略提供了重要的结构指导,为丙型肝炎的临床治疗做出重要贡献。

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论文链接:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.024.

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