盘点：近期前列腺癌相关机制进展（四）

【1】Cell Death & Disease：BTF3在前列腺癌中具有致癌活性

高水平的基本转录因子3（BTF3）与前列腺癌有关。然而，BTF3作为致癌转录因子在前列腺肿瘤发生中的作用机制尚未探索。

最近，有研究人员报道了BTF3在前列腺癌细胞中赋予致癌活性。从机制上讲，虽然BTF3的两种剪接亚型(BTF3a和BTF3b)都能促进细胞生长，但BTF3b，而不是BTF3a，能调节参与DNA复制和损伤修复过程的复制因子C(RFC)家族亚单元编码基因的转录。BTF3敲除会导致RFC基因表达降低，并因此减弱DNA复制，DNA损伤修复缺陷，增加G2/M停滞。更多的时，RFC3亚基的敲除降低了异位过表达BTF3b产生的生长优势和DNA损伤修复能力。重要的是，研究表明，在前列腺癌细胞中过表达BTF3可诱导顺铂-DNA加合物的大量积累，并使细胞在体外和体内对顺铂治疗更加敏感。

最后，研究人员指出，他们的发现为BTF3作为前列腺癌的致癌转录因子的作用提供了新的认识，并指出了BTF3的表达水平也许可作为预测顺铂治疗响应的潜在生物标志物。

【2】Cell Death & Disease：EHF的缺失促进了治疗诱导的神经内分泌前列腺癌的发展

雄激素阻断疗法(ADT)后的治疗诱导的神经内分泌前列腺癌(t-NEPC)的高侵袭性亚型越来越多，其特点是神经内分泌分化(NED)和雄激素受体(AR)独立。然而，t-NEPC在很大程度上仍然是未知的。

最近，有研究人员在t-NEPC肿瘤、患者来源的异种移植、转基因小鼠和细胞模型中发现EHF明显受到抑制。细胞系研究结果发现，ADT抑制了EHF的表达，而EHF的表达是ADT诱导NED所必需的。机制剖析发现，ADT通过解除AR与不同雄激素响应元件的结合来减少EHF的转录，然后促进zeste同源物2（EZH2）增强剂的表达和酶活性，进而催化组蛋白H3的赖氨酸27的三甲基化，从而抑制下游基因的转录，促进NED的发生。此外，来自细胞和小鼠模型的预临床研究证明，EHF表达的恢复或使用EZH2抑制剂能够减弱CRPC细胞的侵袭性，阻碍t-NEPC的进展，并促进CPRC细胞对恩杂鲁胺的响应。

最后，研究人员指出，他们阐明了ADT/AR/EHF/EZH2信号是ADT增强NED所必需的，且在t-NEPC的进展中起着关键作用。

【3】Cancer Gene Therapy：CHD1缺失对R0切除的前列腺癌患者的无转移生存产生负面影响并促进体内自发转移

前列腺癌(PCa)患者的治疗结果变化很大，取决于是否发生远处转移。多条染色体缺失与根治性前列腺切除术（RP）后的早期肿瘤标志物PSA复发（生化复发，BCR）有关，但其对远处转移形成的潜在作用在很大程度上是未知的。

最近，有研究人员具体分析了肿瘤抑制因子CHD1（5q21）的缺失是否影响手术后远处转移的风险，以及CHD1的缺失是否直接导致体内转移的形成。研究参与者>6800名，结果发现，CHD1缺失对R0患者的无转移生存率有负面影响（HR：2.32；95%CI：1.61，3.33；P<0.001），与术前PSA、pT期、pN状态、Gleason评分和BCR无关。更多的是，CHD1缺失可预测pT2患者无BCR生存期缩短，以及所有患者的癌症特异性生存期。在体内，CHD1缺失增加了两种不同PCa模型中自发性肺转移的形成，且与单细胞转移相比，多细胞克隆数量更高。转录组分析显示，在两个测试的PCa模型中，CHD1缺失后PCa特异性转移抑制因子和TGFβ信号调节因子PMEPA1下调。

最后，研究人员指出，CHD1的缺失能够增加R0切除PCa患者的术后转移的风险，并促进体内自发转移的形成。

【4】Oncogene：MAOA能够促进前列腺癌细胞周神经侵袭

周神经侵袭（PNI）是一种病理特征，定义为癌细胞在神经内、周围和通过神经的侵袭，是前列腺癌（PC）不良预后和生存期的指标。尽管PNI的临床意义受广泛认可，但其分子机制在很大程度上是未知的。

最近，有研究人员报告了单胺氧化酶A（MAOA）是PC中PNI的一个临床和功能上的重要中介因子。MAOA在体外能够促进PC细胞的PNI，并在异种移植模型中促进肿瘤神经支配。在机制上，MAOA以Twist1依赖性转录方式激活SEMA3C，进而刺激cMET通过与共激活的PlexinA2和NRP1与自分泌或旁分泌的相互作用促进PNI。更多的是，MAOA抑制剂治疗可有效减少PC细胞在体外的PNI和肿瘤浸润神经纤维密度，同时抑制小鼠异种移植瘤的生长和进展。

最后，研究人员指出，他们的发现表征了MAOA对PNI发病机制的贡献，并为使用MAOA抑制剂作为PC中PNI的靶向治疗提供了依据。

【5】Int J Nanomedicine：外泌体通过上调血红素加氧酶-1促进雄激素依赖性前列腺癌细胞向不依赖雄激素转变

去势抵抗性前列腺癌（CRPC）仍不能治愈，尽管CRPC的机制已有广泛研究。研究表明，肿瘤微环境中的外泌体有利于前列腺癌的发展和进展。然而，外泌体在CRPC进展过程中的作用尚未确定。

研究人员使用共培养和外泌体处理试验，并结合体外和体内试验确定了外泌体在雄激素依赖性前列腺癌（ADPC）细胞转化为雄激素非依赖性细胞中的功能。研究结果表明，ADPC细胞获得对雄激素阻断的耐受性是由于外泌体介导的细胞间交流。体内和体外试验表明，AIPC细胞来源的外泌体促进了ADPC细胞转化为雄激素非依赖细胞。微阵列分析显示，用AIPC细胞来源的外泌体处理后，ADPC细胞中的HMOX1上调。进一步的结果表明，HMOX1在人类AIPC样本中过表达，并在雄激素阻断中保护ADPC细胞。

最后，研究人员指出，外泌体通过激活HMOX1，促进前列腺癌细胞转化为雄激素非依赖的生长阶段，从而有助于CRPC的进展。