一文读懂结直肠癌的HER2靶向治疗

2022-05-25 肿瘤新前沿 “无癌界”公众号

最近几年发现在结直肠癌中约有5%左右的患者伴有HER2扩增。抗HER2靶向治疗正在成为HER2扩增转移性结直肠癌的潜在治疗方法。近期研究使用曲妥珠单抗联合疗法研究HER2靶向性取得了其令人鼓舞的结果。

HER2在结直肠癌中的分布及预后作用

转移性结直肠癌(mCRC)预后较差,5年生存率低于20%,是全球第二大常见的癌症死亡原因。表皮生长因子受体-2(HER2)扩增在乳腺癌中最为常见,最早的抗HER2靶向药物也是针对乳腺癌研发的。其次,在胃癌中约有10%~15%的患者存在HER2扩增,而且抗HER2靶向药物联合化疗在这些患者中也取得了非常好的疗效。最近几年发现在结直肠癌中约有5%左右的患者伴有HER2扩增。抗HER2靶向治疗正在成为HER2扩增转移性结直肠癌的潜在治疗方法。近期研究使用曲妥珠单抗联合疗法研究HER2靶向性取得了其令人鼓舞的结果。

HER2是表皮生长因子受体(EGFR)家族中的一种跨膜受体。过度表达通常由基因扩增引起,导致肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。HER2的靶向治疗是一种成熟的治疗策略,适用于20%的乳腺癌患者和10%~20%的HER2扩增的胃癌患者。

HER2扩增发生在5%的RAS/BRAF野生型mCRC患者中,在KRAS肿瘤突变患者中也有报道。HER2状态与肿瘤分期无关;然而,HER2扩增在左侧结肠原发肿瘤患者中尤为普遍,并且与更高的肺转移和脑转移发生频率相关。

尽管回顾性研究表明HER2扩增与抗EGFR治疗耐药性相关,但HER2状态对mCRC患者的预后影响不大[1]。然而,目前的治疗指南未能推荐是否在RAS/BRAF野生型,HER2扩增mCRC的一线治疗中添加帕尼单抗或西妥昔单抗。在抗EGFR治疗失败后,循环肿瘤DNA检测到HER2扩增,转化医学研究表明HER2的扩增是抗EGFR治疗获得性耐药的一种机制。由于抗EGFR治疗可能使患者易对HER2扩增克隆产生耐药性,临床医生可考虑在抗EGFR治疗失败后获得组织标本或进行液体活检。

由于HER2已被公认为mCRC患者的治疗靶点,目前已有通过免疫组织化学(IHC)或原位杂交(ISH)检测了HER2扩增的标准化标准。当原发肿瘤被证实含有10%或更高比率的肿瘤成分时,二代测序技术是一种可与常规检测相媲美的替代方法。与HER2扩增型胃癌普遍存在HER2表达异质性相比,mCRC患者的HER2表达与扩增更为一致[2]

HER2靶向治疗具有很强的潜力

许多曲妥珠单抗联合治疗的单臂临床2期研究已证明HER2扩增是mCRC患者的真正分子靶点 [3-7]。在关键的HERACLES-A概念验证试验中,35名KRAS野生型疾病患者接受曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗,客观缓解率(ORR)为28%[3]。在MOUNTAINEER研究中,曲妥珠单抗和妥卡替尼(tucatinib)也取得了令人鼓舞的结果(ORR为52%)[4]。在MyPathway研究中,入选的57名患者中有70%至少接受过3种治疗。ORR为32%,中位无进展生存期(PFS)为2.9个月,总生存期(OS)为11.5个月[5]

2020版CSCO结直肠癌诊疗指南[8]首次在结直肠癌三线或后线治疗中增加了抗HER2治疗的推荐。虽然国内关于晚期结直肠癌抗HER2治疗的研究数据较少,但是多项单臂探索性研究发现对晚期结直肠癌有效的抗HER2治疗策略主要为双靶向药物的联合治疗方案。目前研究表明,抗HER2治疗的获益人群主要为RAS/BRAF野生型,同时伴有HER2扩增的患者。

总结

结直肠癌是影响我国居民健康的重要肿瘤疾病之一,为mCRC患者制定更优化、更规范的精准治疗策略是临床医生广泛关注和讨论的话题。随着科学的进步以及技术的更新,肠癌的治疗越来越趋于精准化。针对mCRC患者的HER2导向疗法的治疗发展前景非常光明。尽管HER2属低频突变,但其治疗重要性证明常规检测是合理的。同时,国内外专家学者们也一直在该领域的深入探索方面做出大量的努力,有越来越多的临床研究正在开展,期待未来能带给我们更多治疗价值。

 

参考文献:

1. Yonesaka K, Zejnullahu K, Okamoto I, et al. Activation of ERBB2 signaling causes resistance to the EGFR-directed therapeutic antibody cetuximab. Sci Transl Med. 2011;3(99):99ra86.

2. Valtorta E, Martino C, Sartore-Bianchi A, et al. Assessment of a HER2 scoring system for colorectal cancer: results from a validation study. Mod Pathol. 2015;28(11):1481-1491.

3. Tosi F, Sartore-Bianchi A, Lonardi S, et al. Long-term clinical outcome of trastuzumab and lapatinib for HER2-positive metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2020;19(4):256-262.e2.

4. Strickler JH, Zemla T, Ou FS, et al. Trastuzumab and tucatinib for the treatment of HER2 amplified metastatic colorectal cancer (mCRC): initial results from the MOUNTAINEER trial. Ann Oncol. 2019;30:5s (suppl; abstr 527PD).

5. Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study. Lancet Oncol. 2019;20(4):518-530.

6. Gupta R, Garrett-Mayer E, Halabi S, et al. Pertuzumab plus trastuzumab (P+T) in patients (Pts) with colorectal cancer (CRC) with ERBB2 amplification or overexpression: Results from the TAPUR Study. J Clin Oncol. 2020;38:4s (suppl; abstr 132).

7. Nakamura Y, Okamoto W, Kato T, et al. Circulating tumor DNA-guided treatment with pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer: a phase 2 trial. Nat Med. 2021;27(11):1899-1903.

8. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 结直肠癌诊疗指南2020.

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  1. 2022-05-25 小医生👩‍⚕️

    目前研究表明,抗HER2治疗的获益人群主要为RAS/BRAF野生型,同时伴有HER2扩增的患者。

    0

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