中国人群30年随访研究：糖尿病将癌症风险升高超3倍！单单糖耐量受损也别想逃，增77%！

癌症是主要的非传染性疾病之一，也是公共卫生的重要焦点。据GLOBOCAN报道，2018年，中国诊断出约428万例新发癌症病例，286万例癌症死亡，占当时全球所有癌症病例的近24%和癌症死亡人数的30%。

早在20世纪60年代，一些基于人群的研究就发现，有2型糖尿病病史的人群患癌症的风险更高。2009年，Vigneri等人报告，糖尿病患者患肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌、结肠癌/直肠癌和乳腺癌的风险增加。其发病机制可能与高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗和肥胖有关。近年来对高血糖、高胰岛素血症/胰岛素抵抗与癌症关系的研究不仅集中在糖尿病患者，而且扩展到非糖尿病空腹高血糖和高糖化血红蛋白(HbA1c)的参与者。然而，这些研究的结果仅涉及与基础血糖和胰岛素相关的指标。由于需要多个血液样本的复杂性，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）曲线下的胰岛素面积（胰岛素-AUC）很少被研究。

胰岛素抵抗以及血液胰岛素和葡萄糖是否以及如何在从非糖尿病轻度高血糖状态进展为糖尿病期间导致癌症发展尚未得到充分研究。特别是，在中国还没有开展过以起始队列为研究对象的研究。目前尚不清楚糖尿病人群的致癌作用是由胰岛素抵抗、高胰岛素血症还是高血糖本身引起的。本研究旨在探索1986年被诊断患有糖尿病或前驱糖尿病或葡萄糖耐量（NGT）正常的中国成年人的癌症预测因子，并进行长达30年随访。

本研究从自1985年中国大庆的110，660名居民中筛查了1700名具有不同血糖状态的参与者，随访长达30年，以获得癌症结果。根据1985年世卫组织2型糖尿病诊断标准和IGT，630人被确定为新诊断的2型糖尿病（NDM），576人被确定为IGT。另外520名与IGT组年龄和性别匹配的NGT受试者被纳入对照组。本研究的所有参与者在入组时都没有癌症史。

除血浆葡萄糖水平外，三组（NDM、IGT、NGT）参与者的年龄、性别、BMI、血压（SBP）和吸烟状态等几乎所有基线参数均存在显著差异。IGT组和NGT组的空腹和葡萄糖负荷后血浆胰岛素反应也不同（表1）。在30年的随访期（1986-2016）中，IGT干预组的糖尿病累积发病率为76.9%，NGT组为30.4%，IGT非干预组为91.3%。

1.在整个研究人群和非糖尿病组中，糖尿病状态和血糖水平与癌症发病率的关系

在平均27年的随访期间(IQR: 15-30年)，三组共发现259例(15.2%)癌症病例。其中胃肠道及肝胆管癌131例(50.6%)(包括胃肠道癌74例，肝、胆、胰癌57例)，肺癌66例(25.5%)，泌尿生殖系统癌35例(13.5%)(包括妇科肿瘤20例);还有27例(10.4%)其他类型的癌症，包括骨癌、皮肤癌、脑癌、口腔癌和血液癌。正常葡萄糖耐量（NGT）、葡萄糖耐量受损（IGT）和糖尿病组的癌症发病率分别为每1000人年6.06、6.77和7.18（P = 0.02）(P = 0.02)(表1)。

在整个研究参与者中，Cox模型分析的结果显示，在调整年龄，性别，BMI，SBP和吸烟状态后，在75g葡萄糖负荷OGTT期间1和2小时的血浆葡萄糖水平与癌症发病率增加显着相关（aHR = 1.03，95%CI 1.01-1.06，P = 0.02用于1小时葡萄糖， 和aHR = 1.03，95%CI 1.004-1.06，P = 0.02持续2小时葡萄糖），而空腹血浆葡萄糖则未见显著关联（aHR = 1.01，95%CI 0.96-1.07，P = 0.69）。对于血糖水平的波动，在OGTT期间1小时和2小时血浆葡萄糖水平增加1mmol也与更高的癌症风险相关（P <0.003），而在包括NGT和IGT在内的非糖尿病受试者中，只有2小时葡萄糖水平的增量与癌症风险相关（P = 0.0049），但30年的随访中，无糖尿病的时间与癌症的风险呈负相关（增加10年，aHR = 0.75，95%CI 0.64-0.87，P = 0.0002）（表2）。

全人群多变量Cox回归分析还显示，基线年龄（aHR = 1.07，95% CI 1.05–1.08，P <0.0001）、男性（aHR = 1.36，95% CI 1.02–1.81，P = 0.04）和吸烟状况（aHR = 1.44，95% CI 1.10–1.90，P = 0.009）与癌症发病率增加显著相关。在调整年龄，性别，BMI和吸烟状态后，糖尿病组的癌症风险与癌症发生显着相关（aHR = 1.49，95%CI 1.08-2.04，P = 0.015）（图1）。然而，在进一步调整SBP后，糖尿病组的癌症风险仅略高于NGT组（aHR = 1.36，95%CI 0.99-1.88，P = 0.06）（表3），尽管糖尿病组的无癌时间比NGT组少7.0年（19.2年对26.2年，P<0.0001）（表1）。

在癌症风险研究中，竞争性死亡风险是一个需要考虑的问题。本研究的一些结果引起了对这一问题的关注。据观察，在30年的随访中，NGT、IGT和NDM组的所有原因死亡和心血管死亡增加了两倍以上（所有死亡分别为29.6%至45.3%至68.3%，CVD死亡分别为11.9%至22.4%至34.2%），而三组中死亡人数的发生率逐渐减少（36.8%至27.2%至18.0%）。此外，NGT组（68岁，IQR 57-73岁）的癌症发生中位年龄与IGT组的死亡年龄（68岁，IQR 62-76岁）重叠，甚至高于NDM组（67岁，IQR 59-71岁）（补充表1）。这些结果高度表明，在IGT和糖尿病患者中，高血糖引起的过早死亡增加可能掩盖了癌症的真正风险。正如预期的那样，在将所有原因死亡作为竞争风险的Fine-Gray模型中，发现IGT组（aHR = 1.77，95%CI 1.38-2.27，P <0.0001）和糖尿病组（aHR = 3.34，95%CI 2.64-4.22，P<0.0001）的癌症风险与NGT组相比显着更高（表3）。

2.IGT患者的胰岛素抵抗、血浆胰岛素水平和糖尿病进展与癌症风险的关系

在IGT组中，OGTT期间的log转化胰岛素AUC水平与癌症风险显著相关（aHR = 2.03，95%CI 1.08-3.81，P = 0.03）（表2）。此外，在控制了年龄，性别，吸烟状态，BMI，SBP和生活方式干预后，多变量Cox分析显示，在IGT受试者中，进展为糖尿病（aHR = 2.28，95%CI 1.24-4.20，P = 0.008）和基线曲线下的胰岛素面积（对于1 SD增加，aHR = 1.39，P = 0.02）也与协变量调整后的癌症风险有关。

3.降糖治疗对癌症风险的影响

与未使用这些药物的患者相比，使用胰岛素和OHA或单独使用这两种药物中的任何一种与癌症发生风险增加无关(aHR = 1.04, 95% CI 0.65-1.68, P = 0.87)。同样，与单独使用OHA的患者相比，使用胰岛素或胰岛素+ OHA的患者也没有更高的癌症风险(aHR = 0.88, 95% CI 0.50-1.57, P = 0.67)(补充表2)。

综上，在15.2%（259/1700）的参与者中发现了癌症。正常葡萄糖耐量（NGT）、葡萄糖耐量受损（IGT）和糖尿病组的癌症发病率分别为每1000人年6.06、6.77和7.18（P = 0.02）。在将所有原因死亡作为竞争风险的Fine-Gray模型中，与NGT对照组相比，IGT和糖尿病组的癌症风险显着较高（对于IGT组，调整后风险比（aHR）= 1.77，95%CI 1.38-2.27，P <0.0001;对于糖尿病，aHR = 3.34，95%CI 2.64-4.22，P<0.0001）。在IGT受试者中，进展为糖尿病（aHR = 2.28，95%CI 1.24-4.20，P = 0.008）和基线曲线下的胰岛素面积（对于1 SD增加，aHR = 1.39，P = 0.02）也与协变量调整后的癌症风险有关。

在这个基于人群的中国成年人前瞻性队列中，1985年患有糖尿病或糖尿病前期的参与者在长达30年的随访中与癌症风险显着增加有关。总之，糖尿病和糖尿病前期患者患癌症的风险增加。在IGT的参与者中，胰岛素抵抗，代偿性高胰岛素血症以及糖尿病的进展加速了癌症的发展。它表明，对明显糖尿病患者进行适当的降血糖治疗，以及通过消除糖尿病前期人群中的高胰岛素需求来预防或延缓糖尿病发作，可能有助于降低癌症风险。

原文来源：

He S, et al. Cancer and its predictors in Chinese adults with newly diagnosed diabetes and impaired glucose tolerance (IGT): a 30-year follow-up of the Da Qing IGT and Diabetes Study. Br J Cancer. 2022 Mar 7. doi: 10.1038/s41416-022-01758-x. Epub ahead of print. PMID: 35256755.