Science：CRISPR基因沉默机制开拓慢性疼痛新疗法
2021-03-12 MedSci原创 MedSci原创
CRISPR基因疗法可成为治疗慢性疼痛的阿片类药物的替代品。
世界卫生组织将疼痛列为继呼吸、脉搏、血压以及体温后的第第五大生命体征。疼痛是一种主观感受，也是一种保护性反应，它对于人体来说具有“预警”和“保护”的作用。
然而当疼痛超过一定的时间与频率，发展成为慢性疼痛过以后，就失去其“预警”与“保护”作用，反而会给患者带来身心双方的巨大创伤。
数据显示，全球慢性疼痛的患病率约为38%，其中发达国家患病率为37%，发展中国家患病率为41%，且女性慢性疼痛患病率均高于男性。中国约11.6％的人口存在慢性疼痛，患者数量超过一亿。
慢性疼痛在老年人中尤为普遍，随着老年人口的不断增长，人们愈发关注慢性疼痛这类持续性影响身体健康与生活质量的问题。
由于引起慢性疼痛的因素是多方面的，其治疗方式也较为复杂。目前常用的镇痛药物主要为阿片类药物，如吗啡、芬太尼、瑞芬太尼及舒芬太尼等。但此类药物通常非常容易引起机体耐受成瘾的副作用，还可抑制肠道蠕动导致便秘，并引起恶心、呕吐等症状。
BIOPHOTO ASSOCIATES/SCIENCE SOURCE
近日，美国加州大学圣地亚哥分校的一个研究小组在顶尖期刊Science上发表题为《Gene-silencing injection reverses pain in mice》的研究论文。
研究通过一项有趣的验证研究表明，CRISPR基因疗法可能是治疗慢性疼痛的阿片类药物的替代品。初步研究结果表明，在暂时抑制与疼痛状态相关的基因活动后小鼠的疼痛敏感性降低。
传统的CRISPR基因编辑机制是利用Cas9蛋白作为一种基因剪刀来剪切目标基因。而这种新方法使用的则是Cas9蛋白的改造版本，这种蛋白缺乏切割DNA的能力，不会对目标基因造成永久性伤害，相反，它会粘附在基因上并阻止其表达。
该研究的第一作者安娜·莫雷诺说：随着时间的推移，阿片类药物会使人们对疼痛更加敏感，导致用药剂量越来越高，目前迫切需要一种有效、持久且不上瘾的治疗方法来缓解慢性疼痛这种疾病对人们的影响。
当莫雷诺还在加州大学圣地亚哥分校生物工程系教授普拉尚特·马里的实验室攻读博士时，她就注意到有一种基因突变可以让人类感觉不到疼痛，这种突变会使脊髓中传递疼痛的神经元中的一种蛋白质合成基因——NaV1.7失活。
在缺乏NaV1.7蛋白的个体中，触摸热或尖锐的东西都感觉不会感觉到疼痛，另一方面，因基因突变而导致NaV1.7过度表达的个体感到更多的疼痛。
化疗药物紫杉醇可引起慢性神经痛，研究人员在接受紫杉醇治疗的小鼠中测试了改造Cas9蛋白，在该蛋白注入脊髓液中一个月后，小鼠的反应非常像从未获得紫杉醇，而未经治疗的小鼠依然表现出疼痛症状。
通过鞘内给药途径（ROA）总体策略图
如果在小鼠足部注射引起炎症或增加疼痛敏感性分子之前给予治疗，该方法还可以预防疼痛。但当小鼠爪子（注射引起炎症的或增加疼痛敏感性分子）暴露在过热环境时，它们仍能感觉到痛感。
NaV1.7的原位阻遏预防疼痛
莫雷诺说，这是一个令人鼓舞的消息，即注射并没有完全使Nav1.7基因沉默，以至于使小鼠忽略疼痛背后的危险。到目前为止，行为测试还没有发现相关副作用，注射似乎并没有改变动物的运动和认知。
目前尚不清楚注射的效果能持续多久，实验中接受治疗的小鼠在10个月后仍然对疼痛不敏感。但是实验人员希望表观基因组中的变化随着时间的流逝会自然而然逆转基因沉默蛋白的作用。
CRISPR基因编辑最大的担忧之一是脱靶效应。一旦DNA被切断，就永远无法逆转。研究人员表示，改造Cas9蛋白不会切除任何基因，因此不会对基因组产生永久性的改变，患者不会永远失去感知疼痛的能力。
莫雷诺和马里共同创立了一家新公司Navega Therapeutics，他们与加州大学圣地亚哥分校医学院的疼痛专家、麻醉学和药理学教授托尼·亚克什(Tony Yaksh)合作，致力于将他们在开发的这种基因疗法用于临床。
目前，改造cas9蛋白只能通过脊柱注射而不能借助血液循环精确的到达靶细胞，莫雷诺期望最终的基因沉默疗法能够比临床上已有的基因疗法以更低的剂量和成本发挥作用。
总而言之，尽管CRISPR基因疗法距离临床还有很长的一段路要走，但在治疗慢性疼痛方面具有深远的意义以及广阔的前景。这种CRISPR疗法为深受慢性疼痛影响的人群提供了新的希望，这是疼痛管理领域的重要进步。
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