Science：男性为何比女性寿命短，Y染色体丢失是关键？

随着医学水平的进步，人类预期寿命也在逐渐延长，但女性的寿命始终要比男性长。

国家统计局数据显示，从2000年到2015年的15年间，男女平均预期寿命之差由3.7岁扩大到了5.79岁。除了我国以外，世界许多国家的人口数据都显示，在有记载的各个时期，女性寿命都要比男性长。

这是为什么呢？

科学家此前观察到，随着年龄增长，男性不仅会失去头发，肌肉和膝盖软骨能力，他们的细胞也开始失去Y染色体，Y染色体缺失的男性更有可能英年早逝，并患上各种与年龄相关的疾病。

2022年7月14日，美国弗吉尼亚大学的研究团队在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality 的研究论文。

该研究表明，随着年龄增长，雄性动物的Y染色体丢失会损害它们的心脏，并最终导致全身纤维化。这一发现将有助于解释为什么男性的平均寿命比女性短，并提供了第一个确切的证据，证明Y染色体丢失会直接对男性健康和寿命造成有害影响。

这项研究提示了我们，针对Y染色体丢失的治疗，可以帮助男性活得更久、更健康。

众所周知，女性有两条X染色体，而男性有一条X染色体和一条Y染色体。相比 X 染色体，Y染色体显得有些微不足道：只携带了71个基因，还不到X染色体的十分之一。

除了性别决定之外，关于Y染色体的生物学作用的信息还很少。因此，研究血液中Y染色体嵌合缺失（mLOY）有助于深入了解Y染色体的生理作用。

mLOY现象通常发生在更新周期很短的细胞中，血液细胞就是其中之一，但不同发育来源的生殖细胞则不会发生这种情况。

造血细胞的mLOY现象是白细胞中最常见的合子后突变。这种情况发生的频率会随年龄和吸烟状态的增加而增加，并与不确定潜能的克隆造血状态有关。

目前，分析血液样本是检测mLOY最简单的方法。研究人员已发现，在大约40%的70岁老人和57%的93岁老人中，至少有一些白细胞丢失了Y染色体；而白细胞中的mLOY现象与男性易患心脏病、癌症、阿尔兹海默症和其他衰老相关的疾病有关。

在这项新研究中，研究团队通过使用CRISPR-Cas9基因编辑特异性靶向Y染色体着丝粒的重复DNA序列，构建了造血mLOY小鼠模型，以更好地理解血液中Y染色体丢失对健康的影响。他们对38只小鼠进行了骨髓移植，并使用CRISPR-Cas9敲除了小鼠骨髓细胞中的Y染色体，然后将改变后的细胞植入骨髓已被移植的年轻雄性小鼠体内。另外37只对照组小鼠也接受了骨髓移植，但保留了Y染色体。

研究人员发现，实验组小鼠并没有完全失去Y染色体，其白细胞中的Y染色体丢失的比例在49%-81%之间 ，这与许多存在Y染色体丢失的老年男性比例差不多。

随后，研究人员观察到，在将近两年的时间里，缺少Y染色体的小鼠在此期间更有可能死亡。实验组小鼠中只有约40%在移植后存活了600天；而对照组小鼠的这一比例约60% 。

此外，失去Y染色体的小鼠心脏也较脆弱。在大约15个月后，它们的心脏收缩强度下降了近20% ，并且纤维化过程在小鼠心脏中激增。这种情况导致心脏变硬，损害其泵血能力，从而增加了死亡风险。

他们还发现，骨髓移植后的小鼠并没有清除心肌细胞中的Y染色体，但骨髓中产生的巨噬细胞会进入心脏，使小鼠的免疫系统也出现了一系列复杂的反应，导致了全身纤维化的过程。研究人员认为，这种免疫系统内的拉锯战可能会加速疾病发展。

类似事情可能正在人类中发生。研究人员随后对来自英国生物样本库（UK BioBank）中15743名男性的DNA数据（中位随访时间为11.5年）进行了三次不同类型的分析。他们确定，与染色体数量较多的男性相比，那些至少40%的白细胞失去Y染色体的男性死于循环系统疾病的可能性要高出31%。当研究人员进一步分析死亡原因时确定了几种心脏疾病，包括心力衰竭。

这些研究结果表明，针对Y染色体丢失的治疗，可以帮助男性活得更久、更健康。

研究团队指出，吡非尼酮（Pirfenidone）可能可以作为一种潜在的治疗选择。吡非尼酮是一种具有广谱抗纤维化作用的吡啶酮类化合物，能防止和逆转纤维化和瘢痕的形成。它已经被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗特发性肺纤维化。该药物目前正在进行心力衰竭和慢性肾病治疗的临床试验。

研究团队表示，Y染色体丢失的男性对这种药物和其他正在开发的抗纤维化药物的反应会很好，但还需要更多的研究来确认这一点。

目前，临床上还没有简单的方法来确定哪些男性的Y染色体丢失。该研究共同通讯作者、乌普萨拉大学遗传学和病理学系的 Lars Forsberg 博士开发了一种成本低廉的PCR检测系统，就像核酸检测一样，可以检测Y染色体的丢失情况，但目前这种检测方法还处于实验室使用阶段。

该研究的共同通讯作者、弗吉尼亚大学的 Kenneth Walsh 教授认为，如果人们对这项研究的兴趣持续下去，而且它被证明在男性疾病的预后方面具有实用性，并能带来个性化的治疗方法，那么在可预见的未来，这种针对Y染色体丢失的检测将成为一种常规诊断检测。

他还表示，随着年龄的增长，我们所有细胞的DNA都将不可避免地积累突变。因此，检查Y染色体丢失和其他获得性突变的研究对于开发针对这些特定突变量身定制的个性化药物具有很大的前景。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn3100