“脂”关重要，不容错过！彭道泉教授团队：2022年血脂异常诊疗新进展盘点

特邀撰稿专家：中南大学湘雅二医院  胡蝶  彭道泉

彭道泉教授

近年来，越来越多的大规模临床研究为“胆固醇理论”添砖加瓦，推动其上升为“胆固醇原则”。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）已成为各国指南推荐干预的首要血脂靶标。我国血脂异常患者基数庞大，《中国心血管健康与疾病报告2021》显示LDL-C升高是我国心血管病的第三大危险因素，加强血脂管理特别是胆固醇管理刻不容缓。

2022年血脂异常相关研究仍然是心血管领域的热点，主要包括强化降脂治疗与动脉粥样斑块特性改变、中等强度他汀类药物联合非他汀类药物与高强度他汀类药物的降脂模式比较、强化降脂的长期安全性和获益、新的降脂靶点和方式的探索等。

回顾2022年“脂”关重要，不容错过的几项大型临床研究和新指南共识，以飨读者。【文末可查看年度盘点专题】

HUYGENS研究和PACMAN-AMI研究
为“胆固醇原则”再添直观证据

动脉粥样斑块中脂质池的主要成分就是胆固醇，没有胆固醇便无法形成粥样斑块，没有粥样斑块更无从谈起动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）。

既往大规模临床研究（从早期的4S研究到IMPROVE-IT、FOURIER研究），已证实降低胆固醇水平所带来的临床获益，而对于其机理的探讨主要来自动物实验。

2022年新近公布的更多研究（HUYGENS研究、PACMAN-AMI研究）则利用新型影像学工具，更加直观地阐明了胆固醇与斑块的关系，从病理生理机制上为“胆固醇原则”再添有力证据，夯实了前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）单克隆抗体获益证据链，为从斑块切入的ASCVD风险管理方式奠定了基础。

HUYGENS研究

其中，HUYGENS研究共纳入161例非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，随机分为依洛尤单抗组（80例），单用他汀类药物组（81例）。

治疗1年，利用光学相干断层扫描技术（OCT）评估了依洛尤单抗对患者靶血管斑块表型的影响，包括富含脂质斑块区域和斑块负荷的OCT特征变化。

结果表明，与单用他汀类药物相比，依洛尤单抗治疗12个月可显著增加靶血管斑块最小纤维帽厚度（42.7 μm对21.5 μm，P＝0.015），降低最大脂质弧（57.5°对31.4°，P＝0.04）、和斑块体积百分比（-2.29%对-0.61%，P＝0.009），改善斑块易损性，且LDL-C降低越多，最小纤维帽厚度增加越多，二者呈线性变化。

PACMAN-AMI研究

PACMAN-AMI研究较HUYGENS研究样本量更大，采用的成像手段也更丰富，包括冠脉血管内超声（IVUS）、近红外光谱（NIRS）和OCT。

该研究共纳入300例接受高强度他汀类药物以及经皮冠脉介入治疗（PCI）的心肌梗死患者，随机分为阿利西尤单抗组（150 mg每两周皮下注射一次，首剂在PCI术后的24 h内，n＝148）和安慰剂组（n＝152）。

评估了两个时间点（PCI后24 h内和52周后）阿利西尤单抗对两个非梗死相关动脉的斑块脂质成分以及表型的影响，这一点是对HUYGENS研究只针对罪犯血管的进一步补充。

结果显示，阿利西尤单抗组除LDL-C降低幅度更大（-84.8%对-50.7%）外，冠脉斑块体积百分比减少幅度（-2.1%对-0.9%，P＝0.001），最大脂核负荷指数减少幅度（-79.4%对-37.6%，P＝0.006）和巨噬细胞聚集角度减小幅度（-26.0%对-16.0%，P＜0.001）也更大，同时最小纤维帽厚度增加（62.7%对33.2%，P＝0.001）也更多。

而且观察到，冠脉斑块体积百分比每降低1%，主要不良心血管事件（MACE）发生风险降低22%，提示冠脉斑块体积百分比的改善，最终可转化为临床终点事件获益。

RACING研究提示

中等强度他汀联合依折麦布

优于高强度他汀

如前所述，LDL-C的降幅与斑块负担密切相关，再次力证了“胆固醇理论”。

作为决定着心血管事件获益程度的关键，各国指南对ASCVD患者的LDL-C目标值提出更严格要求，如50%下降和绝对值小于1.4 mmol/L。

对于降脂方式指南也提出他汀类药物不达标时可采用他汀类药物联合依折麦布或PCSK9单克隆抗体的治疗策略。但真实世界ASCVD患者LDL-C达标率到底如何呢？

2022年欧洲心脏病学会（ESC）年会上，一项观察性研究（DA VINCI研究）给出了答案。

DA VINCI研究

来自欧洲18个国家开展的DA VINCI研究纳入了2039例接受了规律降脂治疗的ASCVD患者，结果显示仅39%的患者LDL-C＜70 mg/dl ，61%的患者LDL-C≥70 mg/dl，基线LDL-C为93 mg/dl，估算整体10年心血管风险为32%。

值得注意的是，这些患者的降脂方案大部分停留在强化他汀类药物的单药治疗模式，而采用联合降脂治疗比例不足10%。

RACING研究

为了解中等强度他汀类药物联合依折麦布是否可替代高强度他汀类药物，韩国完成了一项以韩国人群为基础的临床研究（RACING研究）。

该研究采用多中心、随机化、开放标签、非劣效性研究设计，共纳入3780例确诊的ASCVD患者，随机分为高强度他汀类药物治疗组（1886例）或中等强度他汀类药物联合依折麦布治疗组（1894例），主要复合终点为3年内心血管死亡、主要不良血管事件或非致死性卒中发生率。

结果显示，联合应用中等强度他汀类药物（瑞舒伐他汀，10 mg，每日1次）与依折麦布（10 mg，每日1次）相较于单用高强度他汀类药物（瑞舒伐他汀，20 mg，每日1次），在预防主要复合终点方面疗效相似（9.1%对9.9%），但联合组具有更高的LDL-C达标率（73%对55%），更好的耐受性和更低的不良反应事件发生率（8.2%对4.8%）。

该研究结果用数据让临床重新审视指南，也力证了我国多年以来一直坚持起始启动中等强度他汀类药物，不达标时时联合非他汀类药物的血脂管理模式是正确的，也为今后各国指南制定血脂管理模式提供了重要参考。

FOURIER-OLE研究提示

长期使用PCSK9抑制剂强化降脂

具有良好安全性

在一项随机、双盲、安慰剂对照、多国临床研究（FOURIER研究）结束时，为进一步探索依洛尤单抗长期安全性和有效性，特开展了进一步研究（FOURIER-OLE研究）。

FOURIER-OLE研究

FOURIER-OLE研究共纳入完成FOURIER研究的6635例患者，其中3355例患者曾为FOURIER研究依洛尤单抗组，3280例患者曾为FOURIER研究安慰剂组。

在延长研究期间对所有入组患者均给予依洛尤单抗注射。

经过平均5年的延长观察，结果显示FOURIER-OLE研究期间的LDL-C平均维持在29 mg/dl左右，其不良事件发生与FOURIER研究期间相似，并且随着时间的推移，没有观察到任何相关不良事件（包括脑出血）发生率增加的趋势。

在FOURIER-OLE研究中，与曾为安慰剂组患者相比，曾为FOURIER研究中依洛尤单抗组患者的心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定型心绞痛住院或冠脉血运重建等主要不良事件发生率更低（P＝0.008），心血管死亡事件风险下降23%。

这一结果提示长期（中位数7.2年）使用依洛尤单抗能降低LDL-C水平且具有良好安全性，早期使用PCSK9单抗的心血管获益具有延迟效应。

PROMINENT研究的提前终止

向贝特类药物
降低ASCVD剩余风险提出挑战

关于贝特类药物降低甘油三酯（TG）水平是否能降低ASCVD风险，一直存在争议。

早期研究（ACCORD研究）分层分析及荟萃分析提示，对于基线TG＞2.3 mmol/L的人群，接受贝特类药物治疗，可显著降低ASCVD风险。

PROMINENT研究

为验证ACCORD研究分层分析结果，研究人员开展了一项针对高选择性过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）调节剂培马贝特（pemafibrate）的研究（PROMINENT研究）。

该研究采用多中心、双盲、随机化、安慰剂对照设计，共纳入10497例已接受中等或高等强度他汀类药物治疗后LDL-C达标且基线TG轻中度升高[200～499 mg/dl（1 mg/dl＝0.0113 mmol/L）]和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）≤40 mg/dl的糖尿病患者（66.9%患有心血管病），随机接受安慰剂和培马贝特（0.2 mg，每日2次）治疗。

结果两组的主要终点事件[风险比（HR）1.03；95%置信区间（CI）0.91-1.15]、全因死亡（HR 1.04；95%CI 0.91-1.20）、次要心血管终点事件发生率均无明显差异。

因培马贝特组临床获益不显著，累积终点事件数量已超过预期，PROMINENT研究提前终止。

比较两组的血脂水平，培马贝特组较安慰剂组TG显著降低26.5%，但非HDL-C几乎没有降低（-0.2%），且载脂蛋白B（Apo B）有轻度升高（4.8%）。

这一结果再次提示，不论针对什么血脂靶点（LDL-C或TG），采用什么措施（他汀类药物或贝特类药物），降脂治疗是否能产生心血管获益关键取决于致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒（非HDL-C或Apo B ）水平是否下降。

降脂治疗进入分子/基因靶向治疗时代

针对LDL-C的小干扰核糖核酸（siRNA）和PCSK9反义寡核苷酸制剂新进展

siRNA制剂inclisiran

因其给药方式的优化，inclisiran的疗效及安全性也备受关注。针对inclisiran系列研究（ORION系列研究）中的ORION-9、10、11研究三期综合分析显示，给予inclisiran治疗，540 d时LDL-C水平降低55%；90～540 d时LDL-C的均值降低52%，不良事件发生率与安慰剂相似。

纳入15000例ASCVD患者的ORION-4研究旨在评价inclisiran的长期安全性、有效性和远期心血管获益，目前仍在随访中，预计2024年结束。

另一项来自德国的真实世界研究分析了61例因LDL-C水平升高而接受inclisiran治疗的患者，评估这些患者接受inclisiran治疗后的疗效与安全性。

研究发现，接受inclisiran治疗3个月后，患者LDL-C平均水平降低了34.6%（95%CI：29.3%-39.8%），基线接受他汀类药物治疗的患者在使用inclisiran后LDL-C降幅更为显著，但由于基因的序列不一致，在真实世界中应用inclisiran对LDL-C降低的个体差异很大。

反义寡核苷酸制剂

2022年美国心脏病学会（ACC）年会公布了一项PCSK9反义寡核苷酸制剂AZD8233的2b期研究结果，共纳入3个国家的19个中心119例血脂异常患者。

按照1：1：1：1随机分配至皮下注射PCSK9靶向反义寡核苷酸90 mg、50 mg、15 mg或安慰剂组，并在最后一次给药后随访长达16周。

主要目标是在第12周评估剂量与安慰剂对LDL-C（直接）水平的影响，15 mg、50 mg、90 mg和安慰剂组从基线到12周的LDL-C百分比变化分别为-39.4%、-73.0%、-79.4%和-2.2%。50 mg 和 90 mg组在治疗后1周开始观察到有临床意义的LDL-C水平降低（＞20%），所有PCSK9靶向反义寡核苷酸组的LDL-C水平降低持续到第14周（最后一次给药后6周），并在第24周恢复到接近基线值。

Lp（a）指南及其干预制剂反义寡核苷酸和siRNA新进展

药物干预策略的发展不仅给患者带来更多选择，改善患者依从性，提高了血脂水平达标率，也使得针对某些残余血脂靶标的干预成为可能，如脂蛋白（a）[Lp（a）]。

2022年欧洲动脉硬化学会（EAS）发表了关于Lp（a）与ASCVD、主动脉瓣狭窄的共识。

大量流行病学和遗传学研究证据表明，Lp（a）水平与多种心脑血管疾病相关，甚至即使在非常低的LDL-C水平情况下，Lp（a）水平与心血管结局之间仍存在持续的因果关系。

因此，共识建议成年人应至少检测一次Lp（a）水平，并将基线Lp（a）水平作为ASCVD一级和二级预防风险预测评分的预测变量，将Lp（a）视为减少血脂残余风险的关键靶标。

尽管目前尚缺乏特定针对Lp（a）的治疗方法，但是新药的发展使未来干预成为可能。

已有研究（HORIZON研究）明确了Lp（a）的反义寡核苷酸制剂pelacarsen可使Lp（a）下降79%～90%。

2022年ACC年会公布的另一项研究（APOLLO研究）为降低Lp（a）水平药物治疗再添新依据。

该研究表明Lp（a）siRNA制剂SLN360可显著降低基线Lp（a）水平达46%～98%，呈剂量依赖性；受试者Lp（a）水平随时间变化，最低点出现在给药后30～60 d之间；随后Lp（a）水平逐渐升高，但并未恢复到基线值；至150 d时，300 mg SLN360组和600 mg SLN360组各自Lp（a）水平降低仍高达70%和80%以上。

该结果提示SLN360可以安全有效降低Lp（a）水平，是目前Lp（a）抑制剂中持续时间最久的一种。

聚焦TG，ANGPTL3抑制剂新进展

ANGPTL3作为脂蛋白酯酶（LPL）以及内皮酯酶（EL）活性抑制因子，可直接影响富含TG的脂蛋白酯化，并通过低密度脂蛋白（LDL）受体影响LDL-C代谢。

ELIPSE-HoFH研究

在2021年发布的一项ANGPTL3全人源化单克隆抗体（evinacumab）对纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者降脂疗效与安全性评价的Ⅲ期随机对照双盲临床研究（ELIPSE-HoFH研究）中，evinacumab显示出良好的效果，被视为顽固性高胆固醇血症患者治疗的新希望，也因此成为近年来备受关注的新型靶点之一。

TRANSLATE-TIMI 70研究

2022年ACC年会公布的另一项研究（TRANSLATE-TIMI 70研究）进一步考察了ANGPTL3反义寡核苷酸（vupanorsen）对接受他汀类药物治疗后非HDL-C仍≥100 mg/dl且TG为150～500 mg/dl 40岁以上患者血脂谱的影响。

与ELIPSE-HoFH研究结果不同，在TRANSLATE-TIMI 70研究中尽管vupanorsen对ANGPTL3的抑制率已高达69.9%～95.2%，也能显著降低非HDL-C水平（22.0%～27.7%，P＜0.001）和TG水平（41.3%～56.8%，P＜0.001），但对LDL-C和Apo B的作用却相对较小，提示对于LDL受体正常的对象，ANGPTL3抑制剂的效应有待进一步探讨。

此外，由于vupanorsen未能同时降低Apo B和胆固醇水平，意味着其在降低ASCVD风险方面的临床前景可能相当有限。

就安全性而言，高剂量vupanorsen可增加肝酶水平升高风险，可能导致剂量依赖性肝脂肪比例增加，其临床获益仍需更多研究支持。以ANGPTL3为靶点的研究道阻且长，让我们拭目以待。 

总结来说，从这些大规模临床研究中不难看出血脂管理面临的临床挑战，亟待模式转变。

他汀类药物是降脂、改善心血管风险的基石药物，但单用他汀类药物治疗LDL-C达标率低，且仍有49%～87%的残余心血管风险。

遵循国内外指南，早期联合治疗是改善LDL-C达标现状的重要策略。

PCSK9抑制剂显著降低LDL-C水平的同时，可有效改善斑块负荷，降低心血管事件风险和死亡率，长期研究进一步证实，相比安慰剂，其不会不增加患者安全性风险，是降脂药物研发重要方向之一。

Lp（a）已被证实与多种心脑血管风险增加相关，有望成为降脂治疗新靶点，期待进一步的研究成果。

END

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