韩雅玲院士团队：2022年度抗栓治疗新进展盘点

特邀撰稿专家：

中国人民解放军北部战区总医院　李毅　韩雅玲

抗栓治疗是预防心脑血管疾病患者发生心脏及全身缺血事件的基石。

近年来，围绕优化抗栓治疗这一目标开展了大量的临床研究，产生了很多新的证据，并深刻改变了指南和临床实践。

结合2022年度发表的国内外最新临床研究结果，对抗栓治疗领域的新进展及其应用前景做一盘点，以飨读者。【文末可查看年度盘点专题】

OPT-PEACE研究揭秘抗血小板治疗所致胃肠道损伤

胃肠道出血是抗血小板治疗常见的严重并发症。但由于人群选择性、胃肠内镜检查不普及等原因，既往对于抗血小板治疗所致胃肠道损伤的真实发生率并不清楚。

此外，不同抗血小板治疗方案对胃肠道黏膜损伤和出血的影响有何不同，既往也缺乏高质量的证据。

韩雅玲院士团队和海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）李兆申院士团队联合牵头开展的随机、双盲、安慰剂对照研究（OPT-PEACE研究）入选了783例胃肠道出血低风险的经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后患者，分别在基线和6个月双联抗血小板治疗（DAPT）后进行磁控胶囊内镜检查，排除胃肠道溃疡和出血患者后，共505例患者1∶1∶1随机接受阿司匹林、氯吡格雷或DAPT（阿司匹林＋氯吡格雷）继续治疗6个月，至入选后第12个月时进行第3次磁控胶囊内镜检查。

结果表明，无论采用何种治疗方案，6或12个月时胃肠道黏膜损伤（包括溃疡、出血及糜烂）的发生率均极高（阿司匹林组、氯吡格雷组及DAPT组分别为92.4%、96.2%和99.2%，其中溃疡发生率分别为13.6%、15.2%和18.5%）

提示抗血小板相关的胃肠道损伤不可忽视，且氯吡格雷致胃肠道损伤的作用可能并不弱于阿司匹林。

此外，该研究的一个重要亚组分析结果表明，对于6个月时胃肠道黏膜完全健康的患者，继续接受DAPT治疗，与单药治疗（阿司匹林或氯吡格雷）相比，12个月时胃肠道新发黏膜损伤（95.2%对68.1%）及溃疡（38.1%对8.5%）的风险均显著升高。

OPT-PEACE研究首次通过磁控胶囊内镜观察了接受不同方案抗血小板治疗后早期、6个月及12个月时胃及整个小肠黏膜损伤的动态变化，提供了翔实的、全景式的胃肠道黏膜损伤资料。

此外，在本研究中，磁控胶囊内镜展现出良好的安全性和依从性，其无创、术前不需要停用抗血小板药物等优势使其更加适合用于接受抗血小板治疗患者进行胃肠出血风险评估。

近年来，对于抗血小板治疗所致的胃肠道损伤，越来越多求助于直观的内镜影像来开展研究（如上海交通大学医学院附属瑞金医院团队牵头开展的DACAB-GI系列研究）。

随着相关证据的不断积累，在不久的将来，通过胃肠道内镜检查筛选高危患者，进而制定个体化的抗血小板治疗及胃肠道保护策略可能成为降低胃肠道出血事件风险的重要手段。

PACIFIC系列研究
口服Ⅺa因子抑制剂“初试啼声”

抗栓治疗是把“双刃剑”，在减少血栓风险的同时往往伴有出血风险的增加。

Ⅺ/Ⅺa因子抑制剂在抑制血栓的同时对出血的影响很小，因此被认为是接近“理想”的抗栓药物。

目前研发进度较快的小分子Ⅺa因子抑制剂milvexian和asundexian均已进入心血管抗栓治疗的赛道。

PACIFIC系列研究

2022年发表了3项asundexian的Ⅱ期临床研究，分别是针对心房颤动、近期心肌梗死和卒中抗凝的PACIFIC-AF研究、PACIFIC-AMI研究和PACIFIC-Stroke研究。

PACIFIC-AF研究

PACIFIC-AF研究入选862例（随机755例）具有口服抗凝指征且出血风险增高的心房颤动患者，1∶1∶1随机接受asundexian 20 mg/d，50 mg/d或阿哌沙班5 mg/d治疗。

研究结果表明，两种剂量的asundexian均可获得几乎完全的Ⅺa因子抑制，与阿哌沙班相比，接受asundexian治疗者大出血或临床相关的非主要出血复合事件风险更低[比率为0.33，90%置信区间（CI）：0.09-0.97]。

PACIFIC-AMI研究

PACIFIC-AMI研究入选1601例近期发生心肌梗死的患者，在DAPT基础上随机接受asundexian 10 mg、20 mg、50 mg或安慰剂治疗，中位随访368 d。

结果表明，asundexian的Ⅺa因子抑制作用呈剂量相关，50 mg可获得＞90%的抑制率。3个asundexian剂量组的安全性均与安慰剂相当，其出血学术＋研究联合会（BARC）定义的主要出血BARC 2、3或5型出血的风险与安慰剂组相比的风险比（HR）为0.98（90%CI：0.71-1.35），但其有效性终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中或支架内血栓）的风险亦与安慰剂组相近（HR 1.05，90%CI：0.69-1.61）。

PACIFIC-Stroke研究

PACIFIC-Stroke研究入选1808例发病48 h内的缺血性卒中患者，在常规抗血小板治疗基础上随机接受asundexian 10 mg、20 mg、50 mg或安慰剂治疗。

26周时，与安慰剂相比，asundexian未降低隐匿性脑梗死或缺血性卒中的复合终点事件风险，但亦未增加大出血或临床相关的非主要出血风险（HR 1.57，90%CI：0.91-2.71）。

基于以上3项临床研究的结果，可以明确asundexian的安全性，其出血风险与安慰剂相当且低于出血风险低的非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOAC）阿哌沙班。

但由于Ⅱ期临床研究的样本量有限，其临床有效性以及长期治疗的安全性将在大样本Ⅲ期研究（OCEANIC系列研究）中进行验证。

HOST-EXAM extended研究
氯吡格雷会完全取代阿司匹林吗？

近年来，PCI术后短期DAPT后转为P2Y12受体拮抗剂单药治疗的降阶抗血小板治疗方案日益受到重视，进一步引发了P2Y12受体拮抗剂能否取代阿司匹林作为长期二级预防用药的热议。

HOST-EXAM研究

前瞻性、随机、开放标签、多中心研究（HOST-EXAM研究）证实了PCI术后接受6～18个月DAPT且无主要临床事件的患者，继续接受2年氯吡格雷单药治疗的疗效和安全性均显著优于阿司匹林，但接受氯吡格雷治疗者全因死亡风险有升高趋势（1.9%对1.3%，HR 1.43，95%CI：0.93-2.19，P＝0.101）。

HOST-EXAM Extended研究

由于冠心病二级预防的抗血小板治疗需要终生进行，因此确认氯吡格雷单药治疗的长期获益至关重要。相关的进一步研究（HOST-EXAM Extended研究）将HOST-EXAM研究人群的临床随访延长至5.8年，对其中符合方案的患者进行分析。

结果发现，氯吡格雷组全因死亡、非致死性心肌梗死、卒中、因急性冠状动脉综合征再住院及主要出血的复合终点事件风险较阿司匹林组降低了26%（12.8%对16.9%，HR 0.74，95%CI：0.63-0.86，P＜0.001），其中缺血复合事件终点风险降低34%（8.1%对11.9%，HR 0.66，95%CI：0.55-0.79，P＜0.001），BARC 2～5型出血风险降低26%（4.5%对6.1%，HR 0.74，95%CI：0.57-0.94，P＝0.016），而两组全因死亡率在5.8年时非常接近（6.2%对6.0%，P＝0.742）。

HOST-EXAM extended研究提供了迄今为止最长时间的氯吡格雷单药与阿司匹林头对头比较的结果，进一步证实了氯吡格雷单药长期治疗的有效性和安全性。

在现实世界中，考量氯吡格雷长期治疗可行性的一个重要因素是价格问题。

随着国内带量采购及医保政策的落地，氯吡格雷长期治疗的负担已大幅减轻，这将为其广泛应用铺平道路。

可以预见，随着HOST-EXAM extended研究及后续更多随机对照研究证据的积累，氯吡格雷与阿司匹林在冠心病二级预防治疗中的地位极有可能发生颠覆性的变化。

BRIGHT-4研究
比伐芦定在STEMI PCI中的“复出之旅”

肝素和比伐芦定是当前使用广泛的PCI围术期抗凝药物，但比伐芦定在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）急诊PCI的应用却一直备受争议，可能与其半衰期较短、PCI术后即刻停药可致急性支架内血栓风险增高有关。

2015年发表的一项研究（BRIGHT研究）及其后一些随机对照研究的事后分析表明，急诊PCI术后予以比伐芦定高剂量延长注射2～4 h的策略可在保留比伐芦定低出血获益的同时，减少其急性支架内血栓风险升高的危害。

但由于既往研究在心肌梗死类型、动脉入路、血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂应用比例、比伐芦定延长注射时间/剂量以及比伐芦定和肝素混用等问题上存在较大异质性，因此这一策略与肝素单药孰优孰劣从未在有足够效力的随机试验中进行过直接对比，并导致了实践和指南的争议与混乱。

为了解决这一非常重要又充满争议的临床问题，韩雅玲院士团队牵头发起了BRIGHT-4研究，以检验STEMI患者直接PCI后高剂量延长输注比伐卢定在降低死亡率和大出血方面是否优于肝素单药治疗。

BRIGHT-4研究

BRIGHT-4研究是一项由研究者发起的多中心、开放标签、随机对照试验，共入选6016例发病48 h内、拟行直接PCI的STEMI患者，按1∶1随机接受比伐芦定（比伐芦定单次给药＋PCI术后高剂量输注2～4 h）或肝素治疗。

两组中GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂均仅用于手术血栓并发症。主要终点为30 d内全因死亡率或BARC 3～5型出血的复合终点。

结果表明，与肝素组相比，比伐芦定组30 d主要终点事件（全因死亡或BARC 3～5型出血）的发生率显著降低（3.06%对4.39%；率差1.33%，95%CI：0.38%-2.29%；HR 0.69，95%CI：0.53-0.91；P＝0.0070）。

30 d内全因死亡率以及BARC 3～5型出血率方面，比伐芦定组均显著低于肝素组（2.96%对3.92%，P＝0.0420；0.17%对0.80%，P＝0.0014）。

比伐芦定组30 d内支架内血栓发生率显著低于肝素组（0.37%对1.10%，P＝0.0015）。

BRIGHT-4通过高质量的研究设计，规避了以往研究中存在的不足，尽可能减少了影响结果的混杂因素，被称为一项非常“干净”的研究。

研究结果与在2022年美国心脏协会（AHA）科学年会公布的一项患者水平的荟萃分析（meta分析）结果完全一致，为比伐芦定在STEMI直接PCI中的应用提供了扎实的临床证据，推翻了既往临床研究（HEAT-PPCI研究、MATRIX研究以及VALIDATE- SWEDEHEART研究等）的结论，实现了“华丽的复出”。

也有国外专家指出，由于该研究在中国进行，其证据强度还不足以改变指南，还需要更多的随机对照研究来证实这一策略是否适用于所有STEMI患者，或者仅是一种“种族特异性”的抗栓策略。

OPTION研究
吲哚布芬的“老树新花”

吲哚布芬是可逆性环氧合酶（COX）-1抑制剂，与阿司匹林相比，其选择性抑制血小板的COX-1，对前列腺素合成的抑制较弱，因此其胃肠道副作用显著低于阿司匹林，是一种更为安全的COX-1抑制剂，在临床常被用作阿司匹林过敏或不耐受时的替代药物。

吲哚布芬用于预防动脉粥样硬化血栓已有30余年的历史，是不折不扣的“老兵”，但其在PCI人群中的应用一直缺乏足够的临床证据。

由复旦大学附属中山医院葛均波院士团队牵头开展的大样本、非劣效性、随机对照研究（OPTION研究）是国际上首个头对头比较吲哚布芬与阿司匹林分别联合氯吡格雷在PCI术后有效性与安全性的研究。

该研究入选了4551例接受药物洗脱支架（DES）植入术且心肌肌钙蛋白阴性的冠心病患者，按1∶1在氯吡格雷基础上随机接受吲哚布芬或阿司匹林治疗12个月。

结果显示，吲哚布芬组主要终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中、支架内血栓、BARC 2、3或5型出血）发生率较阿司匹林组显著降低（4.47%对6.11%，HR 0.73，95%CI：0.56-0.94，P＝0.015），其中缺血疗效终点事件发生率相当（1.51%对1.40%，P＝0.76），而吲哚布芬组BARC 2、3或5型出血发生率显著更低（2.97%对4.71%，P＝0.002）。

OPTION研究结果提示，PCI术后氯吡格雷联合吲哚布芬的方案安全性高于阿司匹林＋氯吡格雷的经典组合，为临床更好的平衡出血与缺血风险提供了更多选择。

但在OPTION研究后，仍有一些临床问题值得进一步探索。

①OPTION研究入选肌钙蛋为阴性的PCI患者，代表了一个缺血风险相对低危的人群，因此吲哚布芬在缺血高危人群中是否具有与阿司匹林相当的抗栓效果仍需要验证。

②OPTION研究中，吲哚布芬的获益主要见于随机化6周后，但由于PCI后短期DAPT后停用阿司匹林仅保留P2Y12受体拮抗剂的降阶抗血小板方案已逐渐成为主流方案，在此情境下，吲哚布芬的安全性和有效性还需要进一步探索。

END

： ， 。   视频 小程序 赞 ，轻点两下取消赞 在看 ，轻点两下取消在看