盘点：近期肾细胞癌研究

肾细胞癌（简称肾癌）是泌尿系统中恶性程度较高的肿瘤，也是最常见的肿瘤之一，又称肾腺癌，占肾恶性肿瘤的80%～90%。据调查，肾细胞癌在我国泌尿生殖系统肿瘤中占第二位，仅次于膀胱肿瘤，占成人恶性肿瘤的2%～3% 、小儿恶性肿瘤的20%左右。男女发病率有明显差异，据统计，男女之比为2：1。肾细胞癌的发病率随年龄增大而升高，有资料显示，肾细胞癌的高发年龄在40～55岁。此外，肾细胞癌发病率有明显的国际差异，欧美国家明显高于亚洲国家，日本、印度等国的发病率较低。城市发病率高于农村。梅斯医学小编整理了近期肾癌的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Eur Urol：转移肾细胞癌患者的粪便微生物组分析 

预临床模型和早期临床数据表明肠道微生物组与的实体肿瘤的免疫治疗响应之间存在相互作用，其中包括了转移性肾细胞癌（mRCC）。

最近，有研究人员分析鉴定了接受检查点抑制剂（CPI）治疗的mRCC患者的粪便微生物组情况，并评估了CPI治疗过程中与治疗相关的微生物组组成变化情况。研究人员在患者接受nivolumab（77%）治疗或nivolumab联用ipilimumab（23%）治疗前，收集了31名患者的粪便，其中58%的患者获得了临床益处。更大的微生物多样性与CPI治疗的临床益处相关（P=0.001），且多种微生物与临床益处或缺乏益处相关。微生物组时间谱表明，从CPI中获得临床益处的患者中Akkermansia muciniphila的相对丰度增加。

最后，研究人员指出，他们的研究证实了之前在mRCC中与CPI相关的微生物组研究结果。微生物组组成的时间变化表明，可以通过调节微生物组来获得更好的CPI结果。

【2】Oncogene：YB1/EphA2信号增强能够促进肾细胞癌获得性舒尼替尼耐药和转移潜能

VHL变异是肾透明细胞癌(ccRCC)中最常见的致瘤性病变，可导致HIF/VEGF通路的持续激活和不受控制的癌症进展。诸如舒尼替尼等受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂已被证明在转移性肾细胞癌(mRCC)中能靶向致瘤信号通路，延缓肿瘤进展，改善患者预后。虽然前人已经报道了舒尼替尼耐药的多种机制，但克服这种耐药的方法尚不清楚。

在近期发表在Oncogene杂志的一项研究中，来自华中科技大学的研究人员发现，Y-box结合蛋白1 (YB1，一种多重耐药性相关蛋白)和EphA2(红细胞生成素产生的肝细胞（Eph）受体家族成员，属于RTK家族）表达的增加介导了舒尼替耐药性，并且mRCC对YB1和 EphA2表现出了大量表型依赖。此外，他们的研究证实YB1通过调控EphA2信号通路来促进ccRCC的侵袭、转移和对舒尼替尼的耐药性。通过小分子抑制剂ALW-II-41-27对EphA2进行药理抑制，可降低耐舒尼替尼肿瘤细胞的增殖，在体内抑制肿瘤生长，恢复耐舒尼替尼肿瘤细胞在体内外对舒尼替尼的敏感性。YB1从机制上通过抑制蛋白酶体降解途径，维持EphA2蛋白的稳定性，从而提高EphA2蛋白水平。

最后，研究人员指出，他们的发现为前瞻性的、有目的性的靶向ccRCC转移和RTK定向治疗耐药性提供了理论上的解释。

【3】Cell Death & Disease：新研究揭示LncRNA CDKN2B-AS1/miR-141/cyclin D网络能调控肾细胞癌的肿瘤进展和转移 

肾细胞癌(RCC)的分子异质性使晚期转移性疾病的治疗干预变得复杂，因此其管理仍是一个重大挑战。在近期发表在Cell Death & Disease 期刊伤的一项研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究者们探讨了lncRNA CDKN2B-AS1和miR-141-3p相互作用在肾癌进展和转移中的作用。

该研究采用人肾癌细胞株(ACHN和Caki1)、正常RPTEC细胞、组织群进行了一系列的体外实验，并用小鼠模型进行了体内试验。他们发现与TCGA和来自他们本机构的正常样本相比，RCC中发现了CDKN2B-AS1的过表达。相反地，他们观察到RCC中miR-141的表达与上述相同正常组织群相比降低。CDKN2B-AS1与CCND1和CCND2基因共同分享调控基因miR-141结合的位点。RNA免疫沉淀试验证实了CDKN2B-AS1/miR-141/Cyclin D1-D2的直接相互作用，荧光素酶报告基因试验表明CDKN2B-AS1/miR-141/Cyclin D1-D2在RCC中起到ceRNA网络的作用。在功能上，CDKN2B-AS1的衰减和/或miR-141的过表达可以抑制细胞的增殖、克隆生成、迁移/侵袭、体外诱导细胞凋亡和抑制异种移植小鼠肿瘤生长。此外，CDKN2B-AS1过表达与RCC患者较差的总生存期呈正相关。miR-141的表达也可以明显区分恶性和非恶性组织，抑制正常RPTEC细胞的miR-141可以诱导癌前特征。CDKN2B-AS1衰减或miR-141的过表达降低了CCND1/CCND2表达，导致RAC1/pPXN减少，而RAC1/pPXN参与肿瘤的迁移、侵袭和上皮-间充质转化。

综上所述，本研究首次破译了CDKN2B-AS1/miR-141/Cyclin D轴在肾细胞癌中的作用，并强调了该网络是调控肾细胞癌中EMT驱动转移的一个有前景的治疗靶点。

【4】Oncogene：ApoC1能够促进透明细胞肾细胞癌的转移

透明细胞肾细胞癌(ccRCC)是最常见的肾癌，且诊断经常为晚期。即使经过适当的治疗，也容易发生不可预测的转移。抗血管生成治疗是转移性ccRCC最有效的治疗方法。因此，探索抑制血管生成和转移的新方法有可能为ccRCC带来更好的治疗方案。

在所有类型的癌症中，肾癌样本再Oncomine数据库中ApoC1的上调幅度最大，且ApoC1的表达增加伴随着ccRCC的进展。在ccRCC患者中，高水平的ApoC1蛋白与较差的生存时间密切相关。更多的是，ApoC1在高侵袭性ccRCC细胞中的表达量比低侵袭性ccRCC细胞高。此外，ApoC1能够通过EMT途径促进ccRCC细胞的转移，ApoC1的失却能够减弱这些作用。ApoC1作为一种新型的促转移因子，能促进STAT3的激活，增强ccRCC细胞的转移。同时，外泌体中的ApoC1能够从ccRCC细胞转移到血管内皮细胞，通过激活STAT3促进ccRCC细胞的转移。

最后，研究人员指出，由ApoC1驱动的ccRCC细胞的转移潜能被DPP-4抑制剂所抑制。他们的研究不仅鉴定了在ccRCC转移中新的ApoC1-STAT3通路，也为未来预测和治疗转移性ccRCC的新策略的探索提供了方向。