高明教授：RET高选择性抑制剂Selpercatinib(LOXO-292)给甲状腺癌患者带来新希望
2019-10-18 佚名 肿瘤资讯
甲状腺癌是最为常见的内分泌恶性肿瘤，近年来发病率逐年上升。根据肿瘤起源及分化差异，甲状腺癌可以分为多种亚型，包括甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌、甲状腺髓样癌以及甲状腺未分化癌等。其中甲状腺髓样癌约占甲状腺癌的2%~4%，病变来源于甲状腺滤泡旁细胞，是预后较差，早期易发生转移的亚型。
甲状腺癌是最为常见的内分泌恶性肿瘤，近年来发病率逐年上升。根据肿瘤起源及分化差异，甲状腺癌可以分为多种亚型，包括甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌、甲状腺髓样癌以及甲状腺未分化癌等。其中甲状腺髓样癌约占甲状腺癌的2%~4%，病变来源于甲状腺滤泡旁细胞，是预后较差，早期易发生转移的亚型。
RET基因成为甲状腺髓样癌的突破口
RET基因是甲状腺癌常见的突变基因，更多见于甲状腺髓样癌，其中家族性甲状腺髓样癌患者RET基因突变率可超过90%，即使是散发型甲状腺髓样癌，RET基因突变率也将近50%。两者结合，RET基因突变概率超过60%。因此RET基因突变成为甲状腺髓样癌研究的焦点。当然，除了RET基因突变，还存在RET基因融合，包括甲状腺乳头状癌在内的其他肿瘤也存在RET基因融合，如肺癌，但发生率相对低。近年来围绕RET突变的甲状腺髓样癌进行了很多研究，如何发现它的分子基础并作为一个治疗靶点最终攻克这种肿瘤是大家非常关注的，好在近些年有了新的突破，也让大家非常兴奋。
甲状腺髓样癌患者RET基因检测常规化
目前RET基因检测的方法很多，常用的方法有PCR，还有我们经常使用的二代测序（NGS）。建议甲状腺髓样癌患者常规进行基因筛查，尤其对于家族性甲状腺髓样癌患者，不仅可以了解他本人，而且可以了解其是否有遗传性，对家族其他人也有很大益处。对于散发型患者，我们也应该高度重视，也应该进行筛查，可以排除他是不是家族性的一个先证者。另外对于不同遗传位点突变的类型，临床治疗方案也有所区别。因此，我们建议对甲状腺髓样癌患者常规进行基因筛查。另外，近年来，甲状腺癌分子诊断趋于常规化，各类型甲状腺癌均在进行分子诊断进一步明确其分子分型。
LIBRETTO-001研究证实LOXO-292的疗效与安全性
目前已经出现针对RET基因的靶向药物，既往这类药物多为多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，而现在的是像LOXO-292这样的高选择性RET基因突变抑制剂。2019年ESMO公布的LIBRETTO-001研究结果带给我们的就不仅是兴奋，而是很振奋，对中晚期甲状腺髓样癌患者意义非凡。
研究结果显示，一线应用过cabozantinib、vandetanib的患者二线再使用LOXO-292，ORR仍然达到56%，这个比例还是很高的。而对于既往未使用过cabozantinib或者vandetanib的患者使用LOXO-292，ORR也达到59%，对于这个结果我们很高兴。另外一个让我感觉很高兴的是生化指标的缓解率，甲状腺髓样癌的分子生物标志物降钙素、CEA的缓解率也非常令人满意。研究结果显示，降钙素的BRR达到91%，而CEA的BRR达到64%。既往应用分子靶向药物，使用生化指标缓解率监测的并不多，而且效果并不好，而LOXO-292的生化指标缓解率表现突出。
另外，LOXO-292不仅对RET基因突变的甲状腺髓样癌患者效果好，对于RET融合的分化型甲状腺癌也显示非常好的疗效。这部分患者共计27例患者，其中乳头状癌占78%，治疗效果也不错，总体ORR达到62%。乳头状癌是甲状腺癌中最常见的类型，未来应用前景可能会更多。另外这种高选择性的RET基因抑制剂副作用小，安全性优于多靶点TKI。2019年ESMO年会公布的安全性分析结果显示，不良反应多为1~2级，4级不良反应很少，共计531例患者中仅1.7%的患者因治疗相关不良反应退出研究。这是我们以往对于分子靶向药物特别担心的一点，治疗效果好的同时副作用偏大。
综合来看，LOXO-292是高选择性RET基因抑制剂，治疗效果非常好，更加精准，同时生化指标缓解率取得很好的结果。另外不仅是对RET基因突变患者有效，对RET基因融合的患者也有疗效。最后特别值得我们关注的就是副作用非常低。作为临床医生，我们非常希望用简单的方法治疗重大的疾病，对于一个药物来讲，则希望药效非常好，同时副作用非常低。这一类新型药物的研究恰恰符合我们不忘初心的治疗原则。
期待LOXO-292尽快获批上市，让患者获益
从国际大会的报道中可以看到LOXO-292的初步疗效非常好，目前在国外也被认证为突破性药物。根据今年WCLC、ESMO的结果公布情况看，据悉该药今年年底可能会在美国递交新药申请。在中国国内，目前尚无针对甲状腺髓样癌的高选择性靶向药物，临床医生与患者均比较焦急。期待这类药物能够尽早在中国获批。也许LOXO-292的相关研究成果公布后我国审批部门可以参考国外临床研究结果进行审批。总而言之，期待这类安全有效的药物尽早获批上市，让患者尽快受益。
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