甲亢，不仅和甲功有关......

前 言

“头疼医头，脚疼医脚”本用来形容经验不足的医生，但也有患者在疾病治疗方面存在这样片面的想法。有时候这种想法可能延误病情，比如本例中这位患者，简直酿成了大祸。

案例经过

我在血常规岗位发现这样一份结果：

图1 患者血常规结果

白细胞这么低？结果可靠吗？涂片镜检后，数据真实。但是诊断是“急性化脓性扁桃体炎”，而且CRP＞200mg/L，似乎是白细胞、中性粒升高才对。是什么原因造成这样的矛盾呢？不知道患者是否首次来我院就诊，我试着在LIS中查询，还真的看到了患者之前的情况：

图2 一个半月前血常规结果

图3 一个半月前生化结果

图4 一个半月前甲功结果

图5 一个半月前2种甲状腺自身抗体结果

患者可能是在发现甲功的问题后，从心内科转到内分泌科，又加做了TSH受体抗体和TPO抗体。TSH受体抗体阳性结合症状和甲功可诊断为Graves病，甲亢中最常见的类型。

一个月前，复查过血常规：

图6 一个月前血常规结果

一个星期前，复查过甲功：

图7一个星期前甲功结果

原来是一位甲亢患者。起初，除甲功外，血常规和生化都没有问题。那么现在的情况会不会是甲亢药物造成的？我们知道，甲亢患者除了定期化验甲功，至少还要做血常规和肝功能，因为有些甲亢药是会引起肝功能破坏和白细胞减低的，甚至全血细胞减低。

患者当即入住普内科治疗，又做了一系列相关检查和检验。

简要病史：患者女，52岁，1个月前在门诊确诊甲亢，予口服甲巯咪唑、维生素B1、普萘洛尔治疗，3天前无明显诱因出现咽痛、发热，最高39°，于是自行停药，口服“肿节风分散片、布洛芬缓释胶囊”，自觉咽痛减轻，但仍间断发热，因此就诊。

治疗经过：临床考虑可能是甲巯咪唑引起粒细胞缺乏症。

①给予停用甲巯咪唑，头孢唑林抗感染，利可君升白细胞，人粒细胞刺激因子升粒细胞，布洛芬混悬滴剂退热等治疗；因纤维蛋白原高达危急值，疑因急性感染导致血液高凝状态，予那曲肝素抗凝；

②住院第二天，考虑患者为免疫力低下高危人群，不排除革兰阴性杆菌感染，改为头孢哌酮舒巴坦抗感染，加地塞米松抗炎；肾功异常，可能是严重感染、灌注不足导致急性肾损伤，予补液支持；房颤，可能与甲亢有关；

③第三天，适逢患者月经期，出血量大，停用那曲肝素，给予卡络磺钠止血，但此时处于高凝状态，用止血药恐有血栓风险；患者入院53小时后，周身湿冷，躁动不安，心率加快，血压测不出，血气回报为代谢性酸中毒，考虑感染性休克，经会诊转入ICU；

④转科后给予气管插管接呼吸机辅助呼吸，中心静脉置管，间羟胺、去甲肾上腺素升压，美罗培南抗感染，艾司奥美拉唑抑酸，人粒细胞刺激因子升粒细胞，血凝酶止血，氢化可的松抗炎；因出现贫血及血小板减少，予以输入悬浮红细胞和血小板。

⑤家属要求转院，自动出院。

出院诊断：阴沟肠杆菌败血症、急性化脓性扁桃体炎、粒细胞缺乏症、感染性休克、重度贫血、血小板减少、甲状腺功能亢进、心房颤动。

下面是患者部分检验结果：

图8 患者住院当天甲功和降钙素原结果

图9 患者住院当天凝血四项结果

图10 住院第三天生化结果

图11 住院第三天血气结果

图12 住院第三天血常规结果（已转入ICU）

图13 血培养结果

案例分析

患者本次仅64个小时的就医经历惊心动魄。我们从源头梳理一下来龙去脉：乏力就诊→确诊甲亢→服药1个半月→粒细胞缺乏症→急性化脓性扁桃体炎→高凝状态、急性肾损伤、代谢性酸中毒→感染性休克（+月经期）→贫血、血小板减少、败血症（阴沟肠杆菌）......

甲巯咪唑（他巴唑）是临床治疗甲亢的一线药物，通过抑制甲状腺内过氧化物酶合成，从而阻碍甲状腺内酪氨酸的偶联，造成T4和T3合成受阻，但不影响碘的吸收及已合成的甲状腺激素的释放，且有免疫抑制作用，疗效确切。

其常见不良反应为轻微的皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹，少见反应有粒细胞缺乏症、血小板减少、全血细胞减少、胆汁淤积性黄疸[1]。《中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症》指出：因甲亢本身也可引起白细胞减少和肝功能损害，所以应在治疗前常规检查白细胞数和肝功能作为对照。

粒细胞缺乏症（外周血中性粒绝对值＜0.5×109/L）是抗甲状腺药物的严重并发症，老年患者发生的危险性增加。多数病例发生在最初药物治疗的2～3个月或再次用药的1～2个月内，但也可发生在服药的任何时间。

临床表现是发热、咽痛、全身不适等，严重者出现败血症，病死率较高。建议治疗中定期监测白细胞，若中性粒＜1.5×109/L时立即停药。中毒性肝病发生率为0.1%～0.2%，多在用药后3周发生，表现为变态反应性肝炎，病死率高达25%～30%[2]。本例患者发生了粒细胞缺乏症，但肝功能没有明显破坏，仅胆红素轻度升高。

由于T4的半衰期为7天，加上甲状腺内储存的甲状腺激素释放约需2周时间，因此抗甲状腺药物发挥作用多在4周以后。常用药“甲巯咪唑”的副作用是剂量依赖性的，而“丙硫氧嘧啶”是非剂量依赖性的，但它们引起粒细胞缺乏的发生率相等，约0.3%，并存在50%的交叉反应。因此对其中一种药物引起粒细胞缺乏症的患者，不要换用另一种药物继续治疗，可在排除禁忌症情况下，考虑131I或手术治疗[2]。有研究认为甲巯咪唑对白细胞、血小板影响较大，而丙硫氧嘧啶影响肝脏偏多[3]。

2018年，原国家食品药品监管总局对甲巯咪唑的说明书进行了修订，在“注意事项”中加注：据报告，大约0.3%～0.6%的病例发生了粒细胞缺乏症，在治疗开始后数周或数月以及再次治疗时均可出现。建议患者在治疗初期3个月内每周检查1次血常规，维持治疗期间每月检查1次血常规。如出现口腔炎、咽炎、发热等症状时，应立即就诊。在治疗初期3个月内每月检查1次肝功能，如出现厌食、恶心、上腹痛、尿黄、皮肤或巩膜黄染等，应立即就诊[4]。

甲巯咪唑致粒细胞缺乏症发生机制尚不明确，可能是：①骨髓细胞毒作用，选择性抑制骨髓粒细胞核酸代谢，造成粒细胞成熟障碍，其粒细胞减少程度与剂量相关；②免疫损伤，药物作为半抗原与粒细胞自身蛋白质或附着的蛋白质结合，刺激机体产生抗体，使骨髓造血细胞破坏或成熟受阻；③与遗传基因差异有关[5]。

总 结

甲亢是临床常见的内分泌疾病，患病率约0.5%[6]，临床症状主要有：易激动、心悸、乏力、突眼、怕热、消瘦、食欲亢进等，女性多于男性[7]。采用口服药治疗的患者一定要遵医嘱定期监测甲功、血常规和肝功能。此前，我还见过一位甲亢患者在服药期间只肯做甲功检查，不重视其它，造成血小板降至10×109/L。他怀疑自己是血液系统疾病，去了专科医院诊治，但后来排除了血液病，医生认为是抗甲状腺药物引起的。

参考文献

[1]李桃英，李志业，邢玲，等.13例甲巯咪唑致粒细胞缺乏症伴发热回顾性分析[J].中国医院用药评价与分析，2019，19(6)：755-757.

[2]中华医学会内分泌学会《中国甲状腺疾病诊治指南》编写组.中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症[J].中华内科杂志，2007，46(10)：876-882.

[3]刘佳.甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶治疗甲亢的临床疗效比较[J].中国民康医学，2018，30(5)：50-51.

[4]李岚，夏东胜，田春华，等.甲巯咪唑片安全性风险的分析及思考[J].中国药物警戒，2018，15(7)：393-397.DOI：10.3969/j.issn.1672-8629.2018.07.003.

[5]刘宝英，姜关祎清，梁干雄.抗甲状腺药物致粒细胞缺乏46例临床资料分析[J].吉林医学，2021，42(6)：1401-1403.

[6]彭丽丽，刘巍，汤韧，等.甲巯咪唑药品不良反应/事件文献分析[J].中国药物警戒，2018，07：404-410.

[7]曾白梅，袁灵，林世德.甲巯咪唑致肝损害的研究进展[J].海南医学，2018，29(24)：3530-3533.