JACC：双重血管紧张素受体减轻多柔比星诱导的心脏毒性作用
2021-01-04 MedSci原创 MedSci原创
与标准血管紧张素受体阻滞剂治疗相比，在DOX诱导的进行性心脏毒性的啮齿动物模型中，Sac/Val对左心室重塑和功能障碍提供了更大的保护。
根据美国心力衰竭学会（HFSA）第22届年会上发表的一项研究，脑啡肽酶抑制剂Sacubitril（沙库必曲）/ 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂Valsartan（缬沙坦）即LCZ696（Entresto），可以使心衰患者的射血分数（HFrEF）迅速恢复。美国FDA于2015年7月7日批准诺华公司的Sacubitril / Valsartan (Sac/Val)片剂上市，用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级）患者，以降低心力衰竭相关心血管死亡和住院风险。
已知多柔比星（DOX）部分通过激活基质金属蛋白酶（MMPs）诱导心脏毒性。Sac/Val在心肌梗死的临床前模型和心力衰竭患者中，比肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂（RAAS）的心脏保护作用更强。因此，在DOX诱导的进行性心脏毒性的啮齿动物模型中，Sac/Val比Val更具心脏保护作用，这种益处是否与MMP激活的调节有关呢？
为此，来自美国耶鲁大学医学院的研究团队进行了相关的研究，探讨Sac/Val治疗蒽环类药物引起的心脏毒性的疗效。结果发表在最新的JACC杂志上。
雄性Wistar大鼠在3周内腹腔注射DOX（累计15mg/kg）或生理盐水。第一次注射后，对照组动物每天用水灌胃（n = 25），而DOX治疗的动物每天用水（n = 25）、Val（31 mg/kg；n = 25）或Sac/Val（68 mg/kg；n = 25），持续4或6周灌胃。在基线、DOX注射后4周和6周分别进行超声心动图检查。此外，在上述时间点使用99mTc-RP805评估心肌MMP活性，并通过组织学评估动物的心脏毒性严重程度。
结果显示，DOX和DOX + Val大鼠的左心室射血分数在6周时下降了10%(Ps均 <0.05)，而DOX + Sac/Val大鼠的下降没有上述明显。与时间匹配的对照动物相比，6周时DOX注射大鼠MMP活性增加了76%，在DOX+Val大鼠也增加(36%；p = 0.051)，但DOX + Sac/Val大鼠的MMP活性没有明显差异。组织学检查提示，两种疗法都减轻了心脏细胞毒性和纤维化程度（p <0.05）。
上述结果提示，与标准血管紧张素受体阻滞剂治疗相比，在DOX诱导的进行性心脏毒性的啮齿动物模型中，Sac/Val对左心室重塑和功能障碍提供了更大的保护。
参考文献：
Nabil E.B. et al. Dual Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibition With Sacubitril/Valsartan Attenuates Systolic Dysfunction in Experimental Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity. J Am Coll Cardiol CardioOnc. 2020 Dec, 2 (5) 774–787.
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AT1受体被阻断后,反馈性地增加血浆肾素水平,引起血浆Ang II浓度升高。但由于AT1受体已被断,这些反馈性作用难以表现。但是血浆中升高的AngII通过激活AT2受体,可激活缓激NO途径,产生舒血管、降低血压等效应,有益于高血压与心力衰竭的治疗.
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