Alzheimer's & Dementia：纠正微管缺陷药物有望治疗阿尔兹海默症

阿尔茨海默病（AD）患者的大脑特点是存在由淀粉样β（Aβ）肽组成的细胞外衰老斑块，以及由tau蛋白形成的细胞内包裹体，后者通常被称为神经纤维缠结。形成斑块的Aβ肽是由β位APP切割酶（BACE）和γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白（APP）进行蛋白切割后生成的。

已有的研究发现，APP和构成γ-分泌酶复合物内酶活性的presenilin（PS）蛋白的突变会导致了家族性AD的发生，这导致了 "淀粉样蛋白级联 "假说的提出。该假说假定Aβ斑块启动了一系列事件，导致AD疾病中的神经元丧失和认知障碍。

Aβ衰老斑块可能通过促进脑中tau病理学从最初的内皮层/海马区扩散到新皮质区，从而促进AD神经变性。值得注意的是，tau病理学的程度，而不是衰老斑块的负担，与AD认知状态相关，这与tau病理学导致AD神经变性一致。

衰老斑块如何增强tau病理学的分子机制在很大程度上是未知的。Tau通常是一种微管（MT）相关的蛋白质，被推测可以提供远端唇状区域中稳定的轴突MTs，同时也阻止MT被切断。

MTs在神经元中起着至关重要的作用，因为它们是细胞成分通过轴突运输过程沿轴突延伸运输的渠道。Tau在AD中变得高磷酸化，这促进其脱离MTs，并增加MT的动态性，也许会导致MT断裂，以及轴突运输的损害。减少tau与MTs的结合也可能影响参与轴突运输的分子马达的相互作用。

因此，tau的MT调节功能的损失，以及不溶性tau沉积物的形成，可能导致了在AD和相关的tau疾病，如Pick病，进行性核上性麻痹，和皮质基底变性，中观察到的神经元损失。

根据以上现象可以推测，脑渗透性MT稳定化合物可以使tau病理的小鼠模型中的MT和轴突运输正常化，从而减少神经元损失，降低tau病理。在与Aβ斑块相邻的萎缩轴突中也观察到MT功能障碍，导致淀粉样前体蛋白（APP）和BACE1的积累，并有可能增强局部Aβ的生成。

最近，研究人员在Alzheimer's & Dementia上发文，研究了脑穿透性MT稳定化合物CNDR-51657是否可以减少斑块相关的轴突萎缩和Aβ的释放。其使用的模型是可以形成丰富的Aβ斑块的5XFAD小鼠。

研究人员给1.5月龄的雄性和雌性5XFAD小鼠施用CNDR-51657，发现连续给药4周或7周可以减少可溶性脑Aβ的量，与APP和BACE1水平降低相一致，并进一步导致不溶性Aβ沉积物形成减少。

这些数据表明了一个恶性循环，初始Aβ斑块的形成导致附近轴突的MT破坏，导致APP和BACE1的局部积累，促进了额外的Aβ生成和斑块沉积。MT稳定化合物能够减弱这种循环，也能减少tau与MTs结合缺陷导致的损伤，这表明这种类型的分子有希望成为潜在的AD治疗药物。

原始出处：

Yuemang Yao et al. Correction of microtubule defects within Aβ plaque‐associated dystrophic axons results in lowered Aβ release and plaque deposition. Alzheimer's & Dementia (2020). DOI: https://doi.org/10.1002/alz.12144