杭州一家8人患癌!二胎妈妈生娃后也患癌,癌症会传染?Nature、NEJM、Science亮观点

2022-08-16 梅斯头条 网络

传统手术、化疗、放疗三足鼎立,还有第四足免疫疗法,重要的是,癌症疫苗前景广阔

8月15日,据媒体报道,杭州36岁的罗女士(化名)在生下二胎之后,一直处于长期观察的甲状腺结节突然变大,后到医院检查,她被确诊了甲状腺未分化癌。这是甲状腺癌中危险性极高、预后较差的一种。

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来源:都市快报

从新闻报道中我们可以探知更多信息。其奶奶因为癌症早早过世,父亲身患胃癌、肾癌、肺癌结肠癌等四种癌症,哥哥得了淋巴瘤,两位姑姑患乳腺癌,一位叔叔有肝癌病史,一堂兄是肺癌患者,一堂弟因肺癌过世……

也就是说,一大家子有9人罹患癌症,且发病时都为年轻人。这种报道实属罕见,令人感到同情和心酸。

后来根据浙江省肿瘤医院病理科苏丹教授及团队对罗女士父系家族18人进行的基因检测结果显示:罗女士家族患有一种常染色体显性遗传疾病——李-佛美尼综合征(Li-Fraumeni syndrome)

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这是一种遗传性肿瘤综合征,主要是由抑癌基因P53种系突变造成,可导致多器官不同癌症的发生,而且很多都是在年轻时发生。

随即,罗女士一家的事迹也被顶上了热搜。

癌症本质上是一种基因病,在所有癌症中,存在明显遗传倾向的占有10%左右。不止是李-佛美尼综合征,和其类似的遗传性肿瘤综合征还有很多很多。

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常见遗传性肿瘤综合征(梅斯自制)

除去以上这些具有明显遗传倾向的癌症,其余的则由后天的基因突变引起,这些突变与生活方式、饮食、个体衰老、吸烟辐射等因素密切相关。

很确切地说,随着中国平均人口寿命的延长,我们每个人最终可能都要和癌症打交道了,人类的归宿就是同癌症共存。

尽管结论是悲观的,但一切有关癌症的研究还是要进行的。对于科学家,推迟癌症的发生、提高癌症病人的生存率,这都是有意义的事情,甚至他们还能探索到一种预防癌症的好方法;对于我们,则只需要从科学家的研究中来把握自己的癌症命运即可。

好在,我们看到了曙光。

Nature:MLL3和BAP1基因的重大研究

提示了肿瘤的发生和治疗,开启了新时代

 

根据癌症全基因测序的研究表明,MLL3是人类多种肿瘤中突变率最高的基因之一,也是所有表观遗传因子(epigenetic factors)中突变率最高的基因之一,总之,这个基因很重要!

 

然而十多年来,MLL3如何行使抑癌基因的功能、MLL3基因的突变热点(hot-spot)、突变后的功能,以及如何靶向MLL3突变的肿瘤等领域却依然是空白。

 

但最近一段时间,以美国西北大学生化与分子遗传学系主任Ali Shilatifard为首的多个团队曾发表在Nature Medicine杂志上的一篇 Resetting the Epigenetic Balance of Polycomb and COMPASS Function at Enhancers for Cancer Therapy 研究长文却引起了讨论,或许可以解答MLL3的秘密。

 

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为了找出MLL3的突变热点,该团队首先在肿瘤基因组图谱 (TCGA) 数据库里分析了数千例各种人类肿瘤的样本,发现MLL3蛋白N端的PHD结构域存在着两个显著的突变热点,而该区域内的突变与肿瘤病人的预后呈显著的正相关,提示这样的突变对MLL3的正常功能有着显著的影响。

 

在接下来的研究中,科学家发现,MLL3的PHD结构域可以直接结合另一个著名的抑癌复合物—BAP1复合物

 

此MLL3的抑癌作用极有可能是通过与BAP1复合物的相互作用或相互招募起作用。通过基因定点突变,他们发现这几乎可以完全阻断MLL3复合物和BAP1复合物的结合。

 

随后,研究人员敲掉了MLL3基因,发现不影响BAP1复合物在染色体上的功能,但是敲掉BAP1基因,MLL3复合物无抑癌作用。而RNA测序(RNA-seq)的结果显示,接近一半的MLL3下游基因同时受BAP1的调控,并且大多数共同调控的基因是抑癌基因,在肿瘤细胞分化中具有重要的作用。

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于是,他们得出了结论:BAP1复合物通过结合MLL3的PHD结构域,招募了MLL3复合物,进而调控了下游抑癌基因的表达,在多种癌症中,MLL3的PHD结构域发生了大量的突变,导致了MLL3复合物无法被BAP1招募,而此时PRC2复合物就产生了主导作用,强烈抑制了下游抑癌基因的正常表达,最终导致癌症的产生和发展。

研究人员意识到,既然MLL3复合物的招募出现了问题,那么是否可以通过抑制它的拮抗物PRC2来重新达到平衡,重新“打开”这些下游抑癌基因呢?

答案是肯定的,通过RNA-seq的手段,他们发现80%左右的MLL3下游的基因可以被PRC2的特异性小分子抑制剂重新激活。

这就为治疗癌症提供了新思路,PRC2抑制剂将为癌症病人带来光明的希望。

科学家研究了MLL3基因,那有人要问,另一个高突变的抑癌基因BAP1的研究结果怎么样了?它有哪些作用?BAP1如何通过调控基因转录并发挥肿瘤抑制作用呢?

有一段时间,Ferroptosis(铁死亡)很受追捧,这是一种铁依赖的脂质过氧化物(Lipid peroxidation)介导的程序性死亡。

程序性死亡大家肯定都知道。程序性细胞死亡作为抑癌基因发挥作用的机制之一被广泛研究,比如抑癌基因p53在细胞受到放射、药物等危害刺激时可以调控细胞凋亡进而遏制细胞发生癌变。

巧的是,Nature上的另一篇重磅研究 BAP1 links metabolic regulation of ferroptosis to tumour suppression 揭示了BAP1可以通过调控ferroptosis(铁死亡)发挥其抑癌作用。

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通过一系列的体内外实验证明,BAP1抑制SLC7A11介导的胱氨酸摄入和谷胱甘肽合成。而有限的谷胱甘肽就会使细胞难以抵抗大量积累的过氧化物,最后促进细胞发生ferroptosis并遏制肿瘤的生长。

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这一研究不仅揭示了BAP1通过调控SLC7A11表达发挥抑癌作用的分子机制,并进一步提示ferroptosis在抑制肿瘤中的重要意义。

无独有偶,哥伦比亚大学团队在Nature上也发表文章证明,明星分子p53也可以促进ferroptosis(铁死亡)抑制肿瘤细胞生长。

相信在不久的将来,随着越来越多的研究被报道出来,ferroptosis在肿瘤治疗中的作用机理和应用价值将会越来越明晰。

NEJM:维生素D、多吃鱼、避孕药、大蒜、根除幽门螺杆菌可以预防和抗癌

 

我相信,关于癌症分子水平的研究和机制很多人可能不太感兴趣,甚至看得云里雾里,这是科学的局限性,但NEJM一些宏观的研究或许对个人而言有指导意义。

 

据发表在NEJM上的一项前瞻性观察研究显示,25-羟维生素D水平低的人群17年内癌症发病率较高。

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研究中,科研人员对近34,000名参与者的基线血浆25-羟维生素D浓度与后续患癌风险之间的相关性进行了评估。在中位17年的随访期内,他们发现参与者中有3,300例新发癌症。

 

这些受访者平均血浆25-羟维生素D水平范围从最低四分位的14 ng/mL(36 mmol/L)到最高四分位的30 ng/mL(76 mmol/L)。经多变量校正后,处于第二、第三和第四最高四分位的参与者,其中每一个四分位的癌症总发病率与处于最低四分位的参与者相比均降低约20%。符合这一趋势且具有统计学显著性的具体癌症只有肝癌。

 

该研究结果支持维生素D可能有益于预防癌症的假说。

 

对于预防癌症,另一项发表在NEJM上的研究 Aglago EK et al. Consumption of fish and long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids is associated with reduced risk of colorectal cancer in a large European cohort. Clin Gastroenterol Hepatol 则表明:经常摄入多脂鱼和少脂鱼可使结直肠癌(CRC)风险降低大约10%左右。

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有限的证据提示,摄入鱼类可能与CRC风险小幅降低相关。为了进一步研究这一潜在关联,研究者研究了覆盖多个国家超过500,000名参与者的数据。

 

其中,关于鱼类和长链n-3多不饱和脂肪酸(n-3 LC-PUFA)膳食摄入量的信息是来自标准化问卷调查,CRC发病率是中位15年随访期间确定的发病率。

 

 

二次数据分析显示,遵循世界卫生组织建议,每周摄入1~2份鱼类(每份100~150 g)的患者发生CRC的风险比每周摄入<1份鱼类的患者低7%。

 

实际上,试图改变CRC风险的患者应考虑地中海饮食,其中包括全谷物、水果、蔬菜、坚果、橄榄油、鱼类和海鲜,并限制红肉摄入量。

 

另外,NEJM另一项有趣的研究则表明,避孕药也可以预防癌症。

 

避孕药被列为二十世纪最伟大的科学成就,过往研究已证实使用者患卵巢癌、子宫内膜癌和结直肠癌的危险降低。

 

近期的一项研究则进一步确认了上述预防作用的持久性。复方口服避孕药持久性防癌的证实具有重要意义,特别是对于某些高危育龄妇女,卵巢癌的化学预防使避孕药成为一种重要手段。

 

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该研究显示,与从未使用者相比,避孕药的既往或当前使用者在患任何癌症(发病率比[IRR],0.96)或乳腺癌(IRR,1.04)上的危险基本相同,而患结直肠癌(IRR,0.81)、子宫内膜癌(IRR,0.66)或卵巢癌(IRR,0.67)的危险降低。

 

我国科学家也在NEJMBMJ上发表了类似研究。

 

北京大学肿瘤医院流行病学研究团队在临朐县进行了一系列胃癌流行病学和病因学研究。

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2019年9月,该团队的李文庆、游伟程等教授在BMJ发表了一项长达22.3年、样本为3365名35-64岁人员的干预研究的结果,为胃癌预防提供了新证据(BMJ 2019;366:l5016),并受到了NEJM的关注。

 

该研究发现,短期根除幽门螺杆菌感染治疗可显著降低胃癌的发生风险(OR=0.64, 95% CI: 0.46-0.91),并使胃癌死亡风险呈显著下降(HR=0.48, 95% CI: 0.31-0.75);补充维生素化学干预也显著降低了胃癌的发病(OR=0.64, 95% CI: 0.46-0.91)和死亡风险(HR=0.48, 95% CI: 0.31-0.75);补充大蒜素也导致胃癌死亡风险的显著下降(HR=0.66, 95% CI: 0.43-1.00),并使胃癌发生风险呈下降趋势。

 

Science:传统手术、化疗、放疗三足鼎立,还有第四足免疫疗法,

重要的是,癌症疫苗前景广阔

 

癌症治疗领域长期以来一直是手术、放疗和化疗三足鼎立。

 

其中的一个重要变化发生在2006年。

 

Science上的一篇综述介绍,Druker等人曾证明了靶向慢性髓系白血病独特分子异常的药物伊马替尼的疗效。这项研究提供了原理论证,即靶向特定癌症独特分子异常的疗法可将癌症转化为可控的慢性病。

 

自那时起,化疗成为了靶向治疗,文献中的研究大多是在寻找可抑制独特分子靶点的药物,并且针对一些极难治的肿瘤取得了成功,如黑素瘤和肺癌。

 

鲜为人知的是,如今,免疫疗法也已经成为了癌症治疗的重要组成部分。

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1975年,科勒(Köhler)和米尔斯坦(Milstein)将培养的骨髓瘤细胞与来自免疫小鼠的正常B细胞融合,进而开发出了制造抗体的方法。

 

有了大量且具有单一特异性的抗体之后,科研人员成功研发出了治疗癌症的抗体,首先是美国FDA于1997年批准使用利妥昔单抗治疗B细胞淋巴瘤,之后又批准多种其它抗体,其中大多数药物的机制是抑制癌细胞表面的生长因子受体。

 

之后又研发出免疫调节剂(如伊匹木单抗)、细胞过继疗法以及应用经过基因工程改造的淋巴细胞治疗癌症,这些进一步证明免疫疗法可介导癌症消退。

 

随着这些药物应用的增多,它们成为了三足鼎立之外的第四足,牢固撑起了癌症治疗之鼎。

 

但无论癌症治疗方式有多先进、全面,我们总希望能未雨绸缪:能不能研发出癌症疫苗呀?

 

科学家制定了研发癌症疫苗的历史性目标,但迄今只有针对病毒感染所致癌症实现了这一目标。

 

可即使明确了导致癌症的病毒,从发现到实现预防也需要很长一段时间。

 

例如,人类乳头瘤病毒于1907年被发现,但直至1976年才确定其与宫颈癌相关,而帮助女孩预防病毒感染的疫苗直至2000年才获得FDA批准。

 

乙型肝炎病毒于1967年被发现,1974年确定其与肝癌相关。1984年,研究证明,乙型肝炎和肝癌均可通过接种乙肝疫苗加以预防。此后,在世界一些地区,为新生儿接种乙肝疫苗成为常规操作。

 

不必悲观,据估计,20%的癌症由病毒通过某些方式引起,因此疫苗研发工作有广阔前景。但和病毒无关的癌症想要研发出预防的疫苗似乎并不科学,不过我们可以通过化学预防。

 

如,抗雌激素可预防导管原位癌和降低乳腺癌发病率,非那雄胺可预防前列腺癌,而阿司匹林可预防结直肠癌。

 

又或者,如果像前文中罗女士那样的遗传性癌症,我们可以通过基因检测提前做好干预。尽管目前基因测序还很昂贵,但可以预测,有朝一日基因检测一定能够成为常规实验室检查项目,让每一个人都能承担得起。

 

参考文献:

[1].Resetting the Epigenetic Balance of Polycomb and COMPASS Function at Enhancers for Cancer Therapy
[2].Aglago EK et al. Consumption of fish and long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids is associated with reduced risk of colorectal cancer in a large European cohort. Clin Gastroenterol Hepatol
[3].BAP1 links metabolic regulation of ferroptosis to tumour suppression
[4].DeVita VT Jr. and Rosenberg RA. Two hundred years of cancer research. N Engl J Med 2012;366:2207-14.
撰文 | 阿拉斯加宝
编辑 | 阿拉斯加宝

作者:梅斯头条

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