葛均波院士：瓣膜病是人类长寿必须跨越的一道坎

随着经济生活水平和医疗技术的提高，人类的平均寿命不断提高。以我国为例，1949年平均预期寿命仅为35岁，而2018年人均预期寿命达到了77岁。随着人类寿命提高，老年性疾病已成为制约人类寿命延长的最主要因素。在众多老年性疾病中，心脏瓣膜病发病率高，对健康影响大，将成为制约人类寿命进一步延长的主要疾病之一。本文对心率、瓣膜病对人类健康及寿命的影响进行剖析。

一、 心率与动物寿命

在50多年前，科学家就发现了在动物界，心率与寿命息息相关。例如人们发现，一种叫格拉帕哥斯的乌龟寿命可长达177年，它的每分钟心跳仅为6次；老鼠心率达400-500次，寿命只有1-2年。1997年，Levine HJ教授对这一现象做出详细总结，绘制了一张被广为引用的图（图1，J Am Coll Cardiol 1997;30:1104–6）。心率越高的动物，寿命越短，两者成反比关系，两者乘积为常数。哺乳动物的一生的心跳累积约为8亿次（7.3±5.6 亿次）。

  图1　哺乳动物心率与寿命的关系

然而，由于进化关系，人类已摆脱图1中的一曲线，一生累积的总心跳约为30亿次。在相同心率情况下，人的寿命远比动物长。心率与寿命之间关系还被实验所证实。有人给小鼠喂养地高辛，使其静息下心率下降50%，结果小鼠寿命增加了20%（Johns Hopkins Med J. 1971;128:169–193）。这些现象的确切原因尚未完全阐明，但一般理论认为是和机体代谢有关：哺乳动物恒温的保持，依赖于代谢率，小动物的体表面积/体重比值大，需要更高代谢率来维持；代谢率高者，心率也需快，才可提供足够热量运输；同时，代谢率高者，细胞分裂也会加快，氧化应激也增加；而细胞分裂越快，机体衰老得越快，越容易出现故障（例如分裂出肿瘤细胞），所以寿命也越短（Cardiology 2015;132:199–212）。这样就会表现出心率与寿命负相关的表象。然而笔者认为，除此可能机制之外，心血管疾病也可能是影响寿命的重要原因。研究显示，心率对心血管影响是多方位的，心率过快可引起心肌灌注减少、心肌耗氧量增加、心血管动脉系统内皮损伤及血管僵硬（Scand J Clin Lab Invest. 2019;79:108-116）。来自于美国、德国、以色列、日本等多个国家的研究分别显示，在健康人群中，静息下心率与人群的全因死亡和心血管死亡均相关（Am J Cardiol,2009,103:279–283；Clin Res Cardiol,2016,105:601–612; Eur Heart J, 2000,21:116–124; J Clin Epidemiol. 2001,54:495–500）。而在本来有心血管疾病（冠心病、心衰）人群，心率与死亡率正相关的结论已被反复验证和医生所熟知。笔者认为，随着人类寿命延长，与心率相关的心脏瓣膜病，也将成为影响人类寿命的重要因素。

二、 心血管疾病与人类寿命

世界卫生组织（WHO）多次研究显示，心脑血管是全球死因第一位，占到所有死亡人数的1/3。其中，心脏病在过去20年里一直是“头号杀手”，目前死于心脏病的人数占全部死亡人数的16%。在过去，冠心病和高血压等两种疾病一直受到重视，他们也被列为第一和第二重要心血管的疾病。随着人口老龄化，老年性心脏瓣膜病也开始受到重视，西方学者提出瓣膜病已成为第三重要的心血管疾病，比房颤、心肌病、心衰及老年心电传导退化都常见（Med Clin North Am. 2006;90(5):849-62）。一项研究显示，在大于75岁的人群中，心脏瓣膜病的发病率为13.2%（Lancet 2006; 368: 1005–11）。在80-89岁的人群中，主动脉瓣狭窄发病率为9.8%（Heart 2013;99:396–400）。Framingham研究显示，在一组70-83岁人群，二尖瓣反流（中度以上）发病率为11.1%（Am J Cardiol. 1999;83(6):897-902）。心脏瓣膜病的发病率与年龄明显正相关，65岁以后，急剧上升（图2，Lancet 2006; 368: 1005–11）。综合目前文献研究结果，笔者估测，在80岁以上的人群，心脏瓣膜病的发病率至少20%。其中二尖瓣反流为最常见的疾病，主动脉瓣狭窄次之（前者约为后者3-4倍）。由于瓣膜病对健康和寿命的影响较大。随着人类寿命的延长，越来越多人寿命超过80岁，心脏病瓣膜病也将成为影响人类寿命延长的重要因素。实际上，我们对于动物年老死亡的原因还缺乏了解，因为我们没有动机和环境对动物进行大样本的详细医学观察研究。饲养宠物使得我们能够对动物进行足够详细医学研究。我们惊奇的发现，小型老年犬，瓣膜病发病率（二尖瓣反流）发病率高达30%以上，成为其年老死亡主要原因之一。因此，瓣膜病也可能是动物年老死亡的主要原因之一。

 图2 心脏瓣膜病发病率与年龄关系

三、 心跳次数与瓣膜病

心脏瓣膜指心房与心室之间或心室与动脉间的膜片组织，它相当于一个单向阀门在开放时允许血流向前流动，在关闭时阻止血液回流。心脏瓣膜在每次关闭时，均受到血液的撞击应力，而且这个撞击力并非很小（压强在8- 18Kpa）。人类心脏一天大约收缩10万次，心脏瓣膜就受到10万次的撞击。从力学疲劳损耗角度来讲，这是相对惊人的（滴水都可以穿石），对心脏瓣膜要求是相当高的。因此，心脏瓣膜置换所用人工机械瓣采用的材料为超级耐磨的热解碳，且也是有使用寿命的；而人工生物瓣膜的使用寿命则更短，一般在10-15年。在生物瓣膜体外性能评估中，耐疲劳测试是至关重要。一般，2亿次的体外模型瓣膜开关模拟测试（模拟心跳2亿次），代表该瓣膜能用5年，4亿次则代表能用10年。为什么生物瓣只能耐受4-5亿次心跳，而正常人体瓣膜能多数能耐受25亿次以上的心跳。这是因为生物瓣膜是去细胞的没有活性的纤维组织，而正常人体瓣膜含有内皮细胞及间充质细胞，这两种细胞可以使得人体瓣膜组织具有再生和修复能力。然而，随着机体的衰老，这两种细胞的活力将明显下降。人体自身瓣膜也很容易落入和生物瓣膜同样的命运，在日以继日的血流冲击下出现衰败。这种衰败如同生物瓣衰败一样，和累积心跳有关系。一项研究已经证实，主动脉瓣狭窄患者，瓣口狭窄进展速度和患者静息心率正相关。心率越快，狭窄进展得越快（Int J Cardiol. 2016 ;204:149-51）。可以说，心脏瓣膜衰败（瓣膜病）是人类长寿必须跨越的一道坎。

四、 微创介入治疗为瓣膜病治疗必然之路

冠心病和高血压这两种疾病被列为第一和第二重要心血管的疾病，这两种疾病可以通过药物治疗得以预防、控制和缓解。随着药物治疗进步，美国的冠心病发病率及死亡率早已开始在下降，迎来了心血管死亡率的拐点。而心脏瓣膜疾病是一种物理结构性改变，药物难以起到纠正作用， 需要采用物理方式（如手术治疗）才能进行根本性纠治。此外，目前也尚无明确有效的药物可以预防瓣膜病。随着人口老龄化，整个人群中瓣膜病发病率正在逐渐增加。然而，传统外科手术需要在开胸、心脏停跳下手术，具有创伤大、风险高、恢复慢等缺点，并不太适合老年人。经导管瓣膜修复或者置换技术的出现，使得高龄老年心脏瓣膜的微创介入治疗成为了现实。近10余年来，这方面技术突飞猛进，已成为最热门的医学技术之一。例如，经导管二尖瓣微创治疗在2018-2019连续2年被克利夫兰医学中心列为十大医学创新方向之一，与癌症免疫治疗、AI医学治疗、基因组学预防等齐名。我们相信，经导管瓣膜介入治疗将使得人类跨越瓣膜衰败的这道坎，帮助人类实现长寿的梦想。