FDA授予辉瑞Ervogastat/Clesacostat用于非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的快速通道资格

2022-05-27 凯莱英医药凯莱英医药

2022年5月26日，辉瑞宣布FDA已授予辉瑞(Pfizer) 研究性组合疗法Ervogastat / Clesacostat用于治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 合并肝纤维化的快速通道资格。其中

2022年5月26日，辉瑞宣布FDA已授予辉瑞(Pfizer) 研究性组合疗法Ervogastat / Clesacostat用于治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 合并肝纤维化的快速通道资格。其中，ervogastat(PF-06865571)是一种二酰基甘油o -酰基转移酶2抑制剂（DGAT2i），clesacostat (PF-05221304)是一种乙酰辅酶a羧化酶抑制剂（ACCi）。这一快速通道资格的授予基于辉瑞的ervogastat/clesacostat非临床研究结果和2a 期临床研究结果，研究表明ervogastat/clesacostat 治疗可减少肝脏脂肪，具有良好的安全性和耐受性。2a 期临床研究数据发表于Nature medicine上。

辉瑞共开展了两项平行2a 期研究。第一项研究 (NCT03248882) 在治疗 16 周时使用PF-05221304（2、10、25 和 50 mg，每天一次 (QD)）或安慰剂，对比单药治疗效果；第二项研究 (NCT03776175) 研究使用PF-05221304 (15 mg ，每天两次 (BID)) 与 PF-06865571 (300 mg， BID)或安慰剂，对比治疗 6 周后的效果。两项研究的主要终点是通过磁共振成像-质子密度脂肪分数评估的肝脏脂肪相对于基线的百分比变化。

研究显示，使用PF-05221304单药剂量≥10 mg QD时，肝脂肪减少量达到50-65%。与安慰剂相比，PF-05221304和PF-06865571联合给药进一步降低肝硬度（LSM）。

在不良反应上，单独给予PF-05221304的总不良事件(AEs)的发生率没有随剂量的增加而增加，除部分患者血清甘油三酯量呈剂量依赖性升高，导致患者停药。联合给药期间报告了 AE，没有因 AE 停药，表明PF-05221304 和 PF-06865571 联合给药有可能解决单独抑制乙酰辅酶a羧化酶产生的副作用。

二酰基甘油o -酰基转移酶2(DGAT2)和乙酰辅酶a羧化酶(ACC)是调节脂质代谢的两种关键酶。DGAT2是催化甘油三酯合成的两种同工酶之一，由于NASH中甘油三酯的合成主要由DGAT2的催化活性驱动，因此抑制它的活性可能抑制甘油三酯的合成，延缓NAFLD的疾病进展。ACC是乙酰CoA催化成丙酰CoA的限速酶，参与肝脏脂质的从头合成。研究显示，在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中抑制DGAT2和ACC的活性可以降低患者的肝脏脂肪水平。

NASH是一种严重的进行性NAFLD，由肝脏脂肪堆积引起，并伴有炎症、肝细胞损伤，在某些情况下还会造成肝脏瘢痕。在美国，大约有1700万患者(占全球成年人口的3-5%)，中国约有5000万患者，由于肥胖和2型糖尿病患病率的增加以及人口老龄化，预计这一数字在未来10-15年将显著增长。NASH在很大程度上未被识别和诊断，从而增加了患者发病、肝脏事件和死亡的风险。由于NASH 的病理较为复杂，新药开发难度较大，目前只有印度在2020 年3 月批准了saroglitazar 用于该适应症，FDA或EMA尚未有获批治疗NASH的药物。下表为全球针对NASH开发的靶点情况：

根据弗若斯特沙利文预测，全球NAFLD患者数量呈上升趋势，从2016年的15.5亿人上升到2020年的17.6亿，其中中国患者数量达到2亿。2020年全球NAFLD相关药物的市场规模仅为19亿美元，随着NAFLD药物的上市，该市场将呈现快速增长的趋势，将于2023年达到322亿美元，其中中国市场将高达355 亿人民币。

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