为肺纤维化按下暂停键！新型PDE4B抑制剂显著延缓特发性肺纤维化（IPF）患者肺功能下降

2022年5月15日，勃林格殷格翰在《新英格兰医学杂志》上公布了BI 1015550的Ⅱ期数据。BI 1015550是一种新型的磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂，其12周临床试验数据表现出了很大的潜力，显著延缓特发性肺纤维化（IPF）患者肺功能下降。相关临床数据报告已于5月16日在旧金山举行的美国胸科学会（ATS）国际大会的Breaking News会议环节予以介绍。BI 1015550的出现无疑让IPF这一治疗难题找到“新出口”，也让全球IPF患者以及临床工作者为之振奋和期待。

“不是癌症的癌症”

纤维化（fibrosis）是一大类疾病的总称，它可以发生在几乎所有人体组织中，纤维化病变的组织和器官会逐渐失去正常的功能，严重影响患者的生活质量，直至危及生命。以肺纤维化为例，纤维化组织失去了原有的弹性，使得呼吸时肺部的扩张和收缩变得越来越困难，肺活量随之减小，患者的活动能力会严重衰弱。

有一类呈进行性发展的肺纤维化疾病，这种类型的肺纤维化的疾病进展较快，在数年内就可能会导致患者死亡，甚至比很多癌症患者的生存期更短，并且病因不明，这种疾病就是特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）。

由于肺部纤维化程度逐渐加重以及疾病进展的不可预测性，IPF患者承受着常人难以想象的“无法呼吸之痛”，随时可能死于呼吸衰竭和（或）心力衰竭。同时由于绝大多数IPF患者临床表现不典型，较易漏诊，也常被误诊为慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘或其他肺部疾病，患者被确诊IPF之后的中位生存期仅2.5-5年^[1]。

在中国、欧盟、美国和日本，IPF都被定义为罕见疾病，全世界合计约有300万IPF患者^[2-3]。该病主要涉及50岁以上的患者，男性多于女性^[4]。中国IPF的发病率尚未有已经公开的大型流行病学研究数据，由于中国庞大的人口基数，IPF给个人、家庭、社会以及公共卫生资源造成的疾病负担仍不容小觑。

BI 1015550，给IPF患者的又一“答卷”

虽然IPF直接的致病途径尚不明确，但肺纤维化的形成机理应该是肺泡上皮细胞损伤和修复的失调和重塑，许多促纤维化介质都有可能在IPF的发病机制中起重要作用，而BI 1015550作为一种口服PDE4B抑制剂，同时具有抗纤维化和抗炎作用，因此有潜力同时解决肺纤维化以及伴发的炎症。

该临床研究中国区牵头人，北京协和医院徐作军教授表示：“特发性肺纤维化（IPF）一直是间质性肺疾病中最难啃的一块硬骨头，目前治疗手段和抗纤维化药物选择有限，所以治疗时面临很大的挑战，因此患者亟需更多创新、高效、安全的药物治疗来改善预后。PDE4B抑制剂BI 1015550目前披露的数据令人鼓舞，我们期待着BI 1015550后续更大规模临床试验的研究数据，进一步指导临床实践。同时，我们也期待这一新型疗法能够再次革新IPF治疗思路与格局，进而改善IPF患者生存现状。”

在BI 1015550针对IPF的Ⅱ期临床试验中，入组患者按2:1的比例随机接受BI 1015550 18mg每日两次或安慰剂治疗，为期12周。主要研究终点为第12周时用力肺活量FVC（完全吸气后可从肺部用力呼出的最大空气量，单位为毫升）相较于基线值的变化情况。

结果显示，第12周时服用BI 1015550患者的FVC中位值较基线水平竟显示出轻微改善，而在服用安慰剂的患者中，FVC则出现下降^[5]：

1）在未服用已批准抗纤维化药物治疗的患者中，服用BI 1015550的患者FVC中位值增加了5.7mL，而服用安慰剂的患者FVC中位值下降了81.7mL。

2）在服用已批准抗纤维化药物治疗的患者中，服用BI 1015550的患者FVC中位值增加了2.7mL，而服用安慰剂的患者FVC中位值下降了59.2mL。

3）在延缓IPF患者肺功能下降速度方面，BI 1015550优于安慰剂的概率超过98%。

同时该试验也达到了次要终点，证明BI 1015550在12周内治疗IPF患者表现出可接受的安全性和耐受性。腹泻是所有患者中最常见的报告事件（>10%的患者），但都不属于严重事件。研究者并未发现新的安全事件，两个治疗组的基线特征基本平衡。

BI 1015550显著延缓了IPF患者肺功能下降、FVC中位值变化甚至显示出轻微改善，对于饱受病痛折磨的IPF患者来说无疑是一种全新的希望。

未来可期，IPF患者生存现状有望“更上一层楼”

目前，BI 1015550已经于2022年2月被美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性治疗认定。勃林格殷格翰未来将启动一项III期临床试验，以进一步研究BI 1015550治疗特发性肺纤维化（IPF）和进行性肺纤维化（PPF）患者的疗效，并希望能尽快让该药物惠及全球患者。

勃林格殷格翰中国医学和研发负责人张维博士表示：“勃林格殷格翰作为肺纤维化治疗领域的全球市场领导者，在这个存在高度未满足医疗需求的领域成功而大胆迈出的第一步是尼达尼布（BI BF1120）。此次BI 1015550这一在研新型疗法，在《新英格兰医学杂志》披露的II期临床试验数据，展现出鼓舞人心的治疗前景和发展潜力，其中也有我们中国临床试验积极结果的支撑。未来，我们也将继续与相关部门紧密合作，在国家医药新政的大力支持下，打破桎梏，突破创新，让包括BI 1015550在内越来越多的创新药物早日落地中国，为中国患者带来新希望。”

尽管尼达尼布已经取得了突破性的成就，让无数患者走出了无药可医的困境，但勃林格殷格翰并未停止创新的脚步。尼达尼布的在华第一个适应症于2017年9月被国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗特发性肺纤维化（IPF），此后又相继获批系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）以及具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病的适应症，值得一提的是这两个适应症实现了注册申请全球同步，意味着勃林格殷格翰中国正在逐步实现全球同步研发、同步上市的愿景，全力推进中国患者更早、更快地用上创新药物。

BI 1015550可以说是勃林格殷格翰为全球IPF患者再次交出的成绩单，回想起尼达尼布II期临床研究的名字“TOMORROW”，希望未来IPF的治疗格局如同“明天”一样充满欣喜，令人期待。

参考文献：

[1]Du Bois RM. An earlier and more confident diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev. 2012;21(124):141–6

[2]Nalysnyk L., et al. Incidence and Prevalence of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Review of the Literature. Eur Respir Rev. 2012;21(126):355-361.

[3]Data on file. Boehringer Ingelheim. DOF OFEV.RES.IPF/08/11January2016. Worldwide Prevalence 2016.

[4]Pulmonary Fibrosis Types and Causes. American Lung Association. https://www.lung.org/lung-health-diseases/lung-disease-lookup/pulmonary-fibrosis/introduction/types-causes-and-risk-factors. [Accessed May 2022].

[5]Richeldi L., et al. Safety and Efficacy of BI 1015550, a Preferential Inhibitor of Phosphodiesterase 4B, in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis: a Phase 2 Trial. Presented at American Thoracic Society (ATS) International Conference Breaking News session on May 16 2022.