NEJM：cinpanemab治疗早期帕金森病失败

帕金森病(Parkinsor ' s disease, PD)是目前世界第二大神经退行性疾病。PD是由黑质致密部的多巴胺能神经元大量丢失和α突触核蛋白(α-syn)聚集形成路易小体(Lewy Body, LBS)和路易神经纤维(Lewy Necrites)为特征的病变。研究表明，尽管目前具体病理机制不明，但α-syn在疾病的发生和发展中起着重要的作用。

自从α-syn被检测出作为路易小体(Lewy Body, LBS)和路易神经纤维(Lewy Necrites)的主要成分后，已经有一些针对靶向α-syn抗体得到开发，然而，针对天然异步蛋白产生的抗体可能在大脑内标记所有或大部分a-syn蛋白，包括在非病变大脑中发现的内源性蛋白，因此可能缺乏疾病特异性。使用泛a-syn抗体识别出的a-syn免疫反应性与重要临床变量(如表型严重程度)之间典型的不良关系可能是因为这些抗体无法区分a-syn蛋白形态稳态的变化。

因此寻找能够区分蛋白特异性的靶向α-突触核蛋白抗体治疗帕金森是可能的潜在疗法之一，本文将就靶向α-突触核蛋白的抗体疗法进行综述，期望对帕金森这一难以解决的疾病提供潜在的解决手段。

然而，一系列临床试验的失败，为a-syn蛋白靶点蒙上阴影。

2022年2月3日，渤健在其2020年度业绩和收益报告中宣布，备受关注的帕金森病候选药物cinpanemab（BIIB054）在Ⅱ期临床研究SPARK未达到主要和次要终点。SPARK研究分析了抗α-突触核蛋白（syn）单克隆抗体cinpanemab与安慰剂相比减少帕金森病患者损伤和残疾的疗效，其主要终点是运动障碍学会帕金森病综合评量表(MDS-UPDRS)总分的改善。但是由于该疗法“没有达到概念验证”且未能在研究中提供给患者益处，因此cinpanemab的开发已经停止。

昨日，这项研究的最终结果发表在NEJM上。同期还发表了另外一个竞争品种prasinezumab，同样研究结果失败，见：NEJM：Prasinezumab治疗帕金森病再度失败，aSyn靶向免疫疗法前路茫茫

同样，SPARK研究是一项 52 周、多中心、双盲、2 期试验中，我们以 2:1:2:2 的比例随机分配患有早期帕金森病的参与者，分别在每 4 周 250 毫克、1250 毫克或 3500 毫克的剂量，然后是长达 112 周的积极治疗剂量盲法延长期。主要终点是第 52 周和第 72 周运动障碍协会赞助的统一帕金森病评定量表 (MDS-UPDRS) 总分（范围为 0 至 236，分数越高表示表现越差）与基线相比的变化. 次要终点包括多巴胺转运蛋白单光子发射计算机断层扫描 (DaT-SPECT) 评估的 MDS-UPDRS 子量表评分和纹状体结合。

结果表明，在纳入的 357 名参与者中，100 人被分配到对照组，55 人被分配到 250-mg cinpanemab 组，102 人被分配到 1250-mg 组，100 人被分配到 3500-mg 组。由于缺乏疗效，该试验在第 72 周的中期分析后停止。 MDS-UPDRS 评分到第 52 周时对照组的变化为 10.8 分，250 毫克组为 10.5 分，1250 毫克组为 11.3 分，3500 毫克组为 10.9 分（调整后的平均差与对照组相比，-0.3 点 [95% 置信区间 {CI}，-4.9 至 4.3]，P = 0.90；0.5 点 [95% CI，-3.3 至 4.3]，P = 0.80；和 0.1 点 [95% CI , -3.8 到 4.0], P = 0.97)。对于 250 mg 剂量，接受 cinpanemab 至 72 周的参与者与合并组在 52 周时开始使用cinpanemab 的参与者之间在 72 周时的调整平均差异为 -0.9 分（95% CI，-5.6 至 3.8），0.6 分（95% CI，-3.3 至 4.4）对于 1250 毫克剂量，和 -0.8 点（95% CI，-4.6 至 3.0）对于 3500 毫克剂量。次要终点的结果与主要终点的结果相似。第 52 周的 DaT-SPECT 成像显示对照组和任何cinpanemab 组之间没有差异。 cinpanemab 最常见的不良事件是头痛、鼻咽炎和跌倒。

结果显示，在患有早期帕金森病的参与者中，cinpanemab 对疾病进展的临床测量和 DaT-SPECT 成像变化的影响与安慰剂相比在 52 周内没有差异。

原始出处：

Lang AE, Siderowf AD, Macklin EA, Poewe W, Brooks DJ, Fernandez HH, Rascol O, Giladi N, Stocchi F, Tanner CM, Postuma RB, Simon DK, Tolosa E, Mollenhauer B, Cedarbaum JM, Fraser K, Xiao J, Evans KC, Graham DL, Sapir I, Inra J, Hutchison RM, Yang M, Fox T, Budd Haeberlein S, Dam T; SPARK Investigators.Trial of Cinpanemab in Early Parkinson's Disease.N Engl J Med . 2022 Aug 4;387(5):408-420