Diabetologia：脑脊液葡萄糖水平升高和糖尿病与神经毒性多元醇通路的激活有关。

背景：在正常生理条件下，糖酵解己糖激酶途径通过大脑特定的己糖激酶亚型代谢大脑葡萄糖。然而，在高血糖期间，一些葡萄糖绕过糖酵解，通过多元醇途径异构化为多元醇，其中醛糖还原酶首先将葡萄糖代谢为多元醇山梨醇，然后山梨醇脱氢酶将山梨醇氧化为果糖。多元醇对细胞和神经有毒性，过高的多元醇浓度可能导致肾病、视黄醇和多发性神经病，其中山梨醇和果糖起关键作用。山梨醇具有渗透势，因为它通过细胞膜的渗透性有限，并降低了细胞保护自己免受活性氧的影响的能力。果糖可以通过不可逆转的糖基化作用和AGEs的形成来破坏蛋白质。脑脊液(CSF)中的多元醇，通过形成AGEs、髓鞘非酶糖化或氧化损伤/应激，也可能在白质损伤和认知障碍的发展中发挥作用。从历史上看，多元醇途径的存在可能提供了一种进化的生存优势，因为果糖增加了脂肪和糖原的储存，这可能在以后被用来提供能量和水。果糖还导致钠滞留，从而导致血压升高，这在脱水或缺盐的情况下是一个优势。然而，现代导致急性或慢性高血糖的非生理性问题和过程，如糖尿病、手术或疾病，可能会导致更有害的多元醇途径的激活。

先前的研究已经证明，血糖正常的健康人和孕妇的脑脊液多元醇浓度较低，而患有和不伴有糖尿病的神经疾病患者的脑脊液多元醇水平升高。此外，在高血糖时期，持续静脉输注葡萄糖会诱导大脑中果糖的形成。在高血糖期间，一些葡萄糖绕过糖酵解，通过潜在的神经毒性多元醇途径代谢，在这个途径中，葡萄糖被代谢成山梨醇和果糖。在患有和不患有糖尿病的神经科患者的脑脊液(CSF)中，多元醇浓度均有增加。然而，到目前为止，没有明显神经异常的患者的多元醇水平还没有得到调查。

目的：这项研究的目的是测定无重大神经系统疾病、脑脊液葡萄糖浓度正常或升高的患者的脑脊液多元醇浓度。

方法：使用脑脊液麻醉生物库研究的30名参与者的脑脊液和血浆分析以及临床数据进行观察性队列研究。生物材料收集自计划在脊柱麻醉下进行择期手术的成年患者。用气相色谱/火焰离子检测器测定了10例脑脊液血糖正常患者(第1组)、10例脑脊液血糖升高患者(第2组)和10例脑脊液血糖升高合并2型糖尿病患者(第3组)的脑脊液多元醇浓度。比较三组间的血糖、脑脊液葡萄糖、山梨醇和果糖浓度及脑脊液多元醇/葡萄糖比值，并确定血糖水平与脑脊液葡萄糖、山梨醇和果糖水平的相关性。

结果：2、3组脑脊液果糖水平明显高于1组(p=0.036和p<0.001)。第3组脑脊液山梨醇与第1、2组比较差异有统计学意义(P<0.001和P<0.036)。此外，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的脑脊液山梨醇/葡萄糖比值显著升高。血糖与脑脊液葡萄糖、山梨醇、果糖呈显著正相关。年龄、性别、脑脊液/血浆白蛋白比值和术前认知功能评分与血糖、脑脊液葡萄糖、山梨醇和果糖水平显著相关。

表1脑脊液和血浆生化分析结果

图1多元醇的脑脊液浓度。对照组(n=10)、血糖升高组(n=10)、糖尿病组(n=10)测定脑脊液山梨醇(A)、果糖(B)、山梨醇/脑脊液葡萄糖(C)和果糖/脑脊液葡萄糖(D)。*p<0.001，**p<0.01

表2多元醇途径的关联式

图3血糖与(A)脑脊液葡萄糖、(B)脑脊液葡萄糖、(C)脑脊液果糖和(D)脑脊液山梨醇/脑脊液葡萄糖比率的相关性(总n=30)。第1组，对照组；第2组，脑脊液血糖升高；第3组，2型糖尿病

结论：在无重大神经系统疾病的患者中，高血糖导致脑脊液中多元醇浓度成比例增加。此外，这项研究首次表明，在没有明显神经异常的糖尿病患者中，大脑多元醇通路上调。

原文出处：Tigchelaar C,  van Zuylen ML,  Hulst AH,et al.Elevated cerebrospinal fluid glucose levels and diabetes mellitus are associated with activation of the neurotoxic polyol pathway.Diabetologia 2022 Apr 05