B细胞受体(BCR)信号转导和T细胞相互作用在慢性淋巴细胞白血病(CLL)的发病机制和病程进展中起着关键作用。CLL细胞可以利用microRNAs(MiRNAs)及其靶基因来调节淋巴结壁龛内的微环境相互作用。
为了确定miRNA在CLL微环境中的表达变化，研究人员通过比较CXCR4/CD5克隆内细胞亚群(CXCR4dimCD5bright与CXCR4brightCD5dim细胞)，对短链非编码RNA进行了复杂的图谱分析。
两亚群细胞的差异性表达miRNA
结果发现了数十个差异性表达的miRNAs，其中几个已被证明了参与调节BCR信号的miRNAs(miR-155、miR-150和miR-22)。值得注意的是，miR-29家族的全部成员(miR-29a、miR-29b、miR-29c)都在免疫微环境中持续下调，且miR-29(a/b/c)水平的降低与CLL细胞对BCR阻断的相对反应性增强以及CLL患者的总生存期显著缩短有关。
miR-29的表达水平与总生存期的关系
此外，研究人员还发现肿瘤坏死因子受体相关因子4(TRAF4)是miR-29s的一个新的直接靶点，高TRAF4水平可增加CLL对CD40激活和下游NFkB信号的反应性。在CLL中，BCR通过MYC抑制miR-29的表达，同时允许TRAF4上调和CD40-NFkB信号增强。该调控环路可被“BCR抑制剂”(BTK抑制剂依鲁替尼或PI3K抑制剂idelalisib)破坏。
总结模式图
综上所述，该研究首次展示了CLL微环境中激活CD40信号/T细胞相互作用的miRNA依赖性机制，并描述了一个受BCR活性调控的新的miR-29-TRAF4-CD40信号轴。
原始出处：
Sharma Sonali,Pavlasova Gabriela Mladonicka,Seda Vaclav et al. miR-29 Modulates CD40 Signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia by Targeting TRAF4: an Axis Affected by BCR inhibitors. Blood, 2020.
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