Nature：哈佛大学开发出通用型癌症疫苗，激发保护性免疫

癌症是全球主要的公共卫生问题，近年来，由于饮食、环境、人口的老龄化等因素，全球癌症发病率不断增长，癌症作为主要死因的情况日益突出。

根据国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症数据，中国已经成为了名副其实的癌症大国。作为世界上的人口大国，中国的癌症数据不容乐观，不论是新发人数还是死亡人数，中国都位居全球第一。

迄今为止，治疗癌症可用的工具是化学疗法、放射疗法和手术。在治疗癌症的路上，医学研究人员一直在探索与癌症作斗争的疫苗，例如，针对HPV相关疾病的疫苗的开发降低了宫颈癌和其他类型癌症的风险。而这些疫苗大部分都是治疗型疫苗，以肿瘤细胞表达的特定表面蛋白为目标，一旦这些表面蛋白突变，疫苗的保护性也会随之下降。

近日，美国哈佛大学的研究人员在国际顶尖期刊" Nature "上发表了一篇题为" A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack "的研究论文。

研究人员开发了一种新型更通用的疫苗，设计了一种全新的癌症疫苗，该疫苗可帮助免疫系消除肿瘤防御系统来摧毁癌症，可以诱导不同的T细胞和自然杀伤细胞进行协同攻击，这样能发挥更广泛的免疫功能。研究人员认为，该疫苗可用于治疗多种癌症。

在该研究中，研究人员开发了一种针对肿瘤免疫逃逸机制的概念性新癌症疫苗。该疫苗针对的是肿瘤表面的MICA和MICB应激蛋白，当人体由于癌症而受到过多DNA损伤时，会大量产生这两种应激蛋白，但在健康细胞中几乎检测不到。

事实上，在2017年在《英国癌症杂志》上就报道了MHC I链相关蛋白A和B，即MICA和MICB，是肿瘤表面的特异性蛋白！进一步，在2019年有研究者发现，α3 结构域特异性 MICA 抗体可以避免 sMICA 介导的 NK 细胞溶解活性抑制。

这种疫苗的工作原理是消除肿瘤使用的主要防御策略之一，疫苗诱导的抗体抑制了肿瘤细胞对MICA和MICB进行分割，减少它们激活免疫细胞的可能性，从而逃避免疫攻击。当附着在肿瘤表面上的MICA和MICB蛋白脱落后，肿瘤就可以自由生长。

同时，增强了自然杀伤细胞的细胞毒性功能，并增加了T细胞的交叉呈递，加速免疫系统消灭肿瘤。该疫苗通过增加肿瘤细胞表面蛋白质的密度来破坏这种切割过程，研究人员称之为“激发保护性免疫”。

MICA/B 疫苗的设计

在MICB转基因小鼠中进行了疫苗接种实验，类似于人类癌细胞，研究显示，接种疫苗的小鼠抑制MICB脱落至无法检测的水平，并显著增加黑色素瘤细胞MICB的细胞表面蛋白密度，该疫苗在控制表达MICB或MICA的黑色素瘤细胞和淋巴瘤细胞方面显示出显著功效。

肿瘤细胞表面的 MICB 水平

为了评估疫苗诱导的免疫记忆，在初始免疫4个月后，用黑色素瘤再次攻击小鼠，发现小鼠完全受到保护。

此外，研究人员还测试了预防肿瘤的转移性和复发性，通过在手术切除原发性肿瘤后对小鼠进行免疫，研究使用了两种自发转移模型，黑色素瘤模型和三阴性乳腺癌模型。

研究显示，疫苗大大减少了手术后1个多月在两种模型中检测到的肺转移的数量，肺切片的组织学分析进一步表明，与对照组相比，疫苗导致转移数量和大小显著减少。

疫苗在两种自发转移模型中的疗效

同样，研究人员还在非人类灵长类动物恒河猴中测试了疫苗安全性和免疫原性。研究显示，所有四只恒河猴在免疫后都产生了抗MICA和抗MICB抗体，并且随着随后的加强免疫，滴度增加了100-1000倍，免疫后没有发现临床副作用，为疫苗的安全性提供了初步证据。

研究人员认为，该疫苗可用于治疗多种癌症患者的多种癌症。

研究人员指出，有迹象表明疫苗与放射治疗结合使用时效果更好。他们现在正在设计一项临床试验，将在人体中测试这种新疫苗。

参考文献：

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