一、病史简介
女性，66岁，上海人，2019-10-12入中山医院感染病科
主诉：反复发热、气促1月余。
现病史：
2019-08-26 患者无明显诱因出现发热，Tmax 38.7℃，无畏寒、寒战，伴气促，咳嗽、少量白痰，08-27就诊于上海某区中心医院查WBC 1.95X10^9/L；N 65%；PLT 123X10^9/L；CRP 26.31mg/L，血气分析(不吸氧)：PaO2 69.5mmHg；考虑肺部感染可能，予哌拉西拉/他唑巴坦抗感染；08-30仍发热，气促较前明显，随访WBC 18.15X10^9/L，N 87%；09-02胸部CT：两肺炎症伴散在纤维灶，纵膈及两侧腋下多发小淋巴结显示。收治该中心医院，予甲泼尼龙20mg bid，厄他培南+伏立康唑+阿昔洛韦抗感染，丙种球蛋白10g qd，气促好转，体温转平，09-06出院。出院后甲泼尼龙改口服并逐步减量。
2019-09-18 口服甲泼尼龙减量至 8mg qd，再次发热，Tmax 38℃，伴气促、咳嗽、咳白色黏痰，再次收住该院，查WBC 5.18X10^9/L；PLT 195X10^9/L；CRP 10.45mg/L，09-24复查胸部CT：两肺散在模糊影；考虑肺部感染，予甲泼尼龙20mg bid，哌拉西林他唑巴坦+伏立康唑抗感染，体温转平，09-27改阿莫西林+伏立康唑，甲泼尼龙20mg qd口服出院。
2019-10-05 再次发热，Tmax 38℃，查WBC 10.01X10^9/L；LY#0.60X10^9/L；PLT 130X10^9/L；CRP26.31mg/L，血气分析（不吸氧）：PaO2 50.6mmHg；ALT/AST 23/34U/L，Cr 50umol/L，LDH 515U/L；D-D 2.62mg/L；结核抗体阴性，血隐球菌荚膜抗原阴性，呼吸道病原9联检阴性，甲流/乙流抗原阴性，G试验 502pg/mL，EBV-IgM/IgA抗体阴性；胸部CT：两肺弥漫性间质性肺炎，较前加重，予甲泼尼龙20mg bid，哌拉西拉/他唑巴坦+万古霉素+伏立康唑抗感染，体温转平，但气促较前加重。为求进一步诊治，转至我院感染病科。发病以来，精神、饮食可、睡眠欠佳，大小便正常，体重下降5kg。
既往史：确诊边缘区B细胞淋巴瘤病史3月余，已行四周期R-CHOP方案化疗，末次化疗时间2019年8月；三程化疗后评估疗效为部分缓解（PR）。否认乙肝、结核传染病史。否认高血压、糖尿病史。2009年因卵巢囊肿行子宫附件切除术。否认药物食物过敏史。
二、入院检查（ 2019-10-12入院）
【体格检查】
T：36.8℃ P：68次/分 R：20次/分 BP：107/73mmHg；
神清，全身皮肤无黄染，双肺未闻及明显干湿啰音，腹软无压痛，双下肢轻度凹陷性水肿。
【实验室检查】
血常规：WBC 5.25X10^9/L，N 85.7%，LY# 0.5X10^9/L，PLT 145X10^9/L，Hb 108g/L；
血气分析（鼻导管5L/min）：PH 7.51，PaO2 70mm/Hg，PaCO2 36mm/Hg；
炎症标志物：hs-CRP：0.9mg/L，PCT：0.04ng/mL，ESR：20mm/H，铁蛋白 1081ng/mL；
生化：白蛋白： 30g/L，ALT/AST 44/32 U/L，Scr 43mol/L，LDH 527U/L；
凝血：D-二聚体： 6.13mg/L；
G试验 827.9pg/mL；
BNP 602pg/mL；cTnT 正常；
T-SPOT A/B：0/2；呼吸道九联检、血隐球菌荚膜抗原、甲流/乙流抗原阴性；
免疫球蛋白全套：IgG 2.89g/L，IgA 0.31g/L，余基本正常；
细胞免疫：CD4/CD8 0.4，CD4 97cells/uL，CD8 245cells/uL；
【辅助检查】
心电图：正常心电图
心超：静息状态下未见异常
胸部CT：双肺弥漫性渗出，建议治疗后复查，纵隔小淋巴结；心包增厚。
三、临床分析
患者老年女性，有淋巴瘤基础，化疗后反复发热伴咳嗽、气促，病程1月，外院予糖皮质激素联合抗细菌和抗真菌治疗，效果不佳，仍发热，胸部CT示两肺病变较前加重，低氧血症明显，查ESR和CRP等炎症标志物升高不明显，而LDH升高，G试验明显升高，IgG较低，CD4+T淋巴细胞＜200cells/ul，本次入院复查胸部CT示两肺弥漫渗出病灶较前继续进展，原因考虑如下：
特殊病原体感染：主要为耶氏肺孢子菌和巨细胞病毒感染，患者有免疫抑制基础，CD4+T淋巴细胞明显偏低，两肺弥漫性渗出，G试验及LDH升高明显，常规抗细菌、抗真菌（伏立康唑）后仍进行性加重，皮质激素治疗后肺部病灶一度吸收，后再发并进行性进展，整个诊疗过程中未使用磺胺等药物，符合耶氏肺孢子菌感染的临床及影像学特点。同时，耶氏肺孢子菌感染常合并CMV、EBV病毒等感染。可采集痰或肺泡灌洗液、血液等标本，进行宏基因二代测序、以及血CMV-DNA、EBV-DNA等检测，以明确病原体。
急性呼吸道病毒感染：淋巴瘤化疗后出现反复发热伴气促，影像学提示两肺弥漫性渗出，常规抗细菌和抗真菌效果不佳，需警惕流感病毒、腺病毒等急性呼吸道病毒感染可能；但本例患者病程较长，无头痛和肌肉酸痛等，外院及我院甲流和乙流抗原阴性，支持证据不多，可进行痰Filmarray或mNGS进一步寻找有无急性呼吸道病毒感染的证据。
非典型病原体感染：化疗后出现肺部炎症，曾一度吸收，后出现进行性加重，诊疗过程中未曾使用氟喹诺酮、大环内酯类或四环素类等能覆盖非典型病原体的抗菌药物，胸部CT示右上肺后段部分实变，虽呼吸道病原体九联检阴性，但仍需警惕合并支原体或衣原体等非典型病原体感染可能，可完善痰宏基因二代测序以明确或排除这类病原体引起的感染。
淋巴瘤累及肺部：患者基础为淋巴瘤，曾予多种抗菌药物联合治疗，症状未见好转，激素治疗后体温转平，病灶曾有好转，减量出院后再次发热气促，不除外淋巴瘤复发累及肺部可能。但患者本身淋巴瘤侵袭度不高，三程化疗评估为PR，目前淋巴瘤复发累及肺部依据不足，必要时可完善骨髓活检或肺活检明确。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2019-10-14 考虑耶氏肺孢子菌和巨细胞病毒引起肺部感染可能大，合并不典型病原体或普通细菌感染不除外；D-Dimer升高，需警惕肺动脉栓塞可能；完善CMV-DNA、EBV-DNA、血或痰NGS、下肢静脉超声、肺动脉CTA检查。同时，予TMP-SMZ 3# tid+卡泊芬净50mg qd（首剂70mg st）+更昔洛韦0.25g q12h+左氧氟沙星0.6g qd抗感染；甲泼尼龙40mg qd抗炎，丙种球蛋白20g qd*5d增强免疫，辅以吸氧、补充白蛋白、护胃、利尿、低分子肝素预防性抗凝、金口馨漱口加强口腔护理等；
10-15 血NGS回报（10-12送检）：检出耶氏肺孢子菌、CMV和BK多瘤病毒核酸序列；
10-16 痰NGS回报（10-14送检）：检出耶氏肺孢子菌、CMV和HSV-1核酸序列；
10-17 肺动脉CTA：两肺动脉部分段及亚段分支栓子形成（右上肺动脉后段分支分叉处、右下肺动脉背段分支开口及左下肺动脉基底段分支内见低密度充盈缺损），两肺炎症伴局部实变不张较10-12相仿。
最后诊断：
1.耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）合并CMV肺炎
2.下肢静脉血栓形成并发肺动脉栓塞
3.边缘区B细胞淋巴瘤化疗后
诊断依据：
患者老年女性，淋巴瘤化疗后，反复发热伴咳嗽、气促1月，胸部CT双肺弥漫性渗出，常规抗细菌及抗真菌治疗无效，两肺病灶逐渐进展。入院后血及痰mNGS均检测到较多的耶氏肺孢子菌和人类疱疹病毒5型（巨细胞病毒，CMV）核酸序列，改用复方SMZ+卡泊芬净+更昔洛韦+左氧氟沙星抗感染等治疗后，气促好转、氧合指数明显改善、胸部CT示病灶较前吸收，故耶氏肺孢子菌肺炎合并CMV肺炎诊断可以成立。此外，患者有双下肢水肿，下肢静脉B超提示血栓形成、肺动脉CTA提示肺动脉多发栓塞，故考虑下肢静脉血栓形成并发肺动脉栓塞诊断也可以确立。
六、经验与体会
导致免疫缺陷患者两肺弥漫性渗出病变的常见病因包括肺孢子菌肺炎、病毒性肺炎、不典型病原体感染或混合感染等。耶氏肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP），曾称为卡氏肺孢子菌肺炎（Pneumocystis carinii pneumonia，PCP），是由耶氏肺孢子菌引起，尤其对于CD4+T淋巴细胞＜200cells/uL的两肺弥漫性病变患者，临床需高度警惕该菌感染可能。该患者为淋巴瘤化疗后，有免疫抑制基础，CD4+T淋巴细胞减低，此均为PCP感染的高危因素，故鉴别诊断时首先需要考虑到该病原体感染可能。
文献报道PJP患者常合并其他病原体感染，如病毒甚至部分难以检测到的RNA病毒、曲霉菌、普通细菌，其中CMV、EBV最常见；抗病毒是否对加速好转有价值，复方磺胺联合更昔洛韦是否会加重骨髓抑制尤其是血小板减低目前尚存争议，目前多数倾向于联用抗病毒药物。本患者血CMV-DNA阳性，血、痰mNGS检测出CMV病毒、BK多瘤病毒、HSV病毒核酸序列，考虑合并病毒感染，加用更昔洛韦后患者并未出现血小板减低。
传统的BAL或痰液六胺银染色镜检阳性可拟诊PJP；确诊需要进行BAL或痰液PCR检测。因镜检对检验人员的技术要求较高，极容易漏诊；而PCR大多数医院并未常规开展，使得临床确诊较为困难，近两年来由于我科开展宏基因二代测序技术（mNGS），使诊断PJP轻而易举，且可同时检测出多种合并感染的病原体如CMV、EBV、HSV，使混合感染诊断快速、准确、全面。本患者血及痰NGS除均检测出耶氏肺孢子菌，同时检测出多种病毒感染尤其是CMV病毒感染，与血CMV-DNA阳性相符。此外，痰NGS未检测出金黄色葡萄球菌、革兰阴性菌、曲霉菌等，这为我们入院后停用哌拉西拉他唑巴坦、万古霉素、伏立康唑提供足够信心，为抗生素合理使用提供依据。目前我科已收治PCP感染患者30余例，在诊断及治疗方面积累了丰富的经验。
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