软组织肉瘤的辅助与新辅助治疗
2019-06-20 不详 网络
软组织肉瘤是一类异质性较大的肿瘤，目前关于软组织肉瘤的新辅助和辅助治疗仍存在一些争议，不同类型患者从治疗中的获益差异显着。特邀沈靖南教授和马劼教授针对软组织肉瘤相关问题的经验与看法进行了分享，如临床上哪些患者应该考虑接受新辅助或辅助治疗？抗血管生成类靶向治疗在围术期的应用前景如何？
软组织肉瘤是一类异质性较大的肿瘤，目前关于软组织肉瘤的新辅助和辅助治疗仍存在一些争议，不同类型患者从治疗中的获益差异显着。特邀沈靖南教授和马劼教授针对软组织肉瘤相关问题的经验与看法进行了分享，如临床上哪些患者应该考虑接受新辅助或辅助治疗？抗血管生成类靶向治疗在围术期的应用前景如何？
如何看待软组织肉瘤的新辅助治疗？
目前，新辅助化疗对大部分软组织肉瘤可以发挥很好的疗效，能在一定程度上提高患者的生存率。对于那些化疗敏感或相对敏感型肿瘤，应该首先考虑使用新辅助化疗；而对于不敏感的类型，临床上几种情况也可以考虑：第一，术前影像学检查显示肿瘤周围有广泛的反应区，提示肿瘤的侵袭性、浸润性较强；因为软组织肉瘤边界不清楚，如果反应区没有彻底切除，会增加复发风险。第二，贴近重要神经血管，如股动脉、坐骨神经的软组织肉瘤，如果患者希望保肢，则必须要抗癌处理后再保留这些重要的神经血管。例如通过加大化疗剂量，尽可能杀灭活跃的肿瘤细胞，分离肿瘤与重要神经血管，使手术边界尽可能达到R0，以达到保肢的效果。第三，活检病理学提示具有明显恶性倾向的肿瘤，如核分裂多、异形性较大，或Ki-67指数较高，从肿瘤生物学行为上而言，化疗仍具有一定作用。例如骨肉瘤，传统观念认为其属于化疗相对不敏感肿瘤，但化疗剂量增加到一定程度，仍会产生疗效，因此NCCN指南仍推荐高度恶性骨肉瘤行术前新辅助化疗。第四，复发性肿瘤，应该考虑辅助化疗。肿瘤一旦复发，就表明其生物学行为比较恶性，再复发几率较大，化疗在某种程度上得到一定的效果。
上述四种情况，对于原属化疗不敏感的患者都适用。总体而言，软组织肉瘤需要综合治疗（即新辅助化疗、手术、术后辅助化疗、靶向治疗以及放疗），结合多学科优势，尽可能让患者获得更好的生存。
根据化疗敏感程度，成人型软组织肉瘤分为五大类：一是化疗高度敏感型，如横纹肌肉瘤和尤文肉瘤；二是化疗中高敏感型，如滑膜肉瘤，粘液/圆细胞性脂肪肉瘤等；三是化疗中低敏感型，如平滑肌肉瘤、恶性周围神经鞘膜瘤和未分化肉瘤等；四是化疗相对不敏感型，如透明细胞肉瘤、去分化脂肪肉瘤；五是化疗完全不敏感型，如腺泡状软组织肉瘤和骨外黏液软骨肉瘤。患者对化疗敏感性不同，其治疗理念也有所不同。化疗高度敏感型软组织肉瘤目前主要采取的是术前新辅助、手术和术后辅助的治疗策略；对于化疗不敏感的软组织肉瘤，手术是患者唯一可能治愈的手段。肿瘤切除追求阴性的外科边界是手术最重要的原则，但在实际临床工作中为了保肢，在重要的血管神经周围可能只能到达肿瘤边缘的切除而很难到达广泛切除。因此，术前新辅助治疗在肉瘤中有很大的应用空间。目前，美国2018年版NCCN指南虽然推荐术前新辅助放疗，但目前仍存争议，因为大部分观点认为放疗之后会导致局部组织水肿，使肿瘤边界不清，增加了手术的难度，加重围手术期并发症的发生。
鉴于此，术前新辅助化疗的应用前景非常广阔。近年来越来越多的临床研究探讨了术前新辅助化疗在软组织肉瘤中的应用。关于新辅助化疗，结合新近发布的临床实践指南及以往的专家共识，可作如下考虑：1）I期能够达到R0切除的患者，不推荐进行术前新辅助治疗；2）II-III期满足以下条件的患者，积极主张新辅助化疗（2B类推荐）：化疗敏感，高级别，深部大肿块，与周围血管神经关系密切，预计无法一期R0切除或保肢；3）局部复发需要进行二次手术前的患者，推荐新辅助治疗。去年ESMO报道的几项有关新辅助治疗的研究显示部分人群可从中获益，如在术前新辅助化疗的基础上联合靶向治疗或联合短程低剂量放疗等局部治疗，值得期待，也为今后的临床研究提供了一个重要的参考。总体而言，新辅助治疗需要个体化，因人而异，因瘤种、部位和组织学而异。
肉瘤是一类异质性较大的疾病，如何选择辅助治疗方案？
部分软组织肉瘤由于病史长、前期症状较轻，经常因为缺乏诊治经验，导致不规范治疗或非计划手术。在临床实践中，我们应该尽可能争取计划性治疗：即术前进行规范化的诊断过程，包括影像学诊断、穿刺活检病理诊断，明确诊断后再根据肿瘤的病理类型决定是否进行新辅助化疗，然后再实施手术。国内外统计数据显示，非计划手术的患者中有50%左右的患者肿瘤会复发。因此，对于外科手术边界不理想、复发风险较大的患者，辅助化疗和放疗是非常重要的治疗手段。文献数据显示，对于部分非计划性手术、切除边界非确定性的患者，即R0或R1切除未知的患者，及时进行补救性辅助化疗放疗可降低20～25%的局部复发风险，增加生存机会。
在成人软组织肉瘤中，术后辅助化疗仍存在争议。早年的一些大型随机对照研究显示，辅助化疗可提高患者的局控率和无病生存（DFS），例如，意大利肉瘤协作组采用EI方案对原发肢体，高级别，大包块的成人软组织肉瘤患者进行术后辅助化疗，结果显示化疗组对比未化疗组可获得近30个月的DFS和OS延长。研究认为，术后强剂量联合辅助化疗可能给患者带来获益，尤其是年轻肢端型、高级别有保肢意愿的患者；但也有研究显示，是否进行辅助化疗，对患者疗效的影响并无太大差异。因此，筛选特定人群进行辅助化疗非常关键。SMAC荟萃分析纳入4项大型随机对照研究共1900多例患者，结果显示术后单药A（阿霉素）辅助化疗对比未行化疗的患者，OS没有差异；但采用AI联合化疗进行术后辅助的患者OS明显提高。研究认为，成人软组织肉瘤辅助化疗应该筛选特异人群并考虑增加化疗剂量和联合用药。目前对有以下情况的II-III期软组织肉瘤患者强烈推荐行术后辅助化疗：1）化疗敏感型；2）高级别，深部、大包块肿瘤；3）手术未达到安全外科边界或复发二次切除后的患者。而对于化疗不敏感又具有高危复发风险的患者，术后单纯辅助化疗的获益有限；能否进行术后辅助靶向治疗，这也是未来值得探索的方向。
抗血管生成类靶向药物在软组织肉瘤围术期的应用前景
对于抗血管生成靶向药物治疗软组织肉瘤，国内外均开展了相关研究，并且也取得较好的结果。关于这类药物在软组织肉瘤围手术期治疗，我建议尽可能术后3周左右开始使用较为合适，对伤口愈合影响较小。也可考虑术前使用，但一般适应于以下情况：第一，对于血供非常丰富或靠近重要器官的软组织肉瘤，或者肿瘤部位深在，比如后腹部靠近输尿管、脊椎、直肠的肉瘤，术前使用抗血管生成药物可以使肿瘤周围血管阻塞或消失，使肿瘤边界与邻近器官分开，减少手术切除过程中大出血风险。第二，某些复发性软组织肉瘤通常与周围组织黏连，分界不清，抗血管生成治疗可使肿块缩小、边界清楚。需要注意的是，术前使用抗血管生成治疗后，最好间隔3周再进行手术，可降低手术切口愈合的并发症发生。最后，关于靶向药物的选择，可考虑抗血管生成治疗联合免疫治疗，两类药物的作用机理不同，联合使用有望提高疗效，降低局部复发风险，延长患者总生存。当然，对于抗血管生成药物围手术期的治疗使用目前还需要更多的临床数据支持。
成人软组织肉瘤的病理类型非常复杂，不同类型肿瘤对治疗的敏感性差别较大。因此，在进行治疗选择时，需根据病理类型、组织学分级采取不同的治疗策略。由于软组织肉瘤缺乏像肺癌那样具有特异性靶点的靶向药物，主要的靶向治疗药物仍以抗血管生成治疗为主。首个获批用于除脂肪肉瘤之外的晚期软组织肉瘤二线治疗的小分子酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼，PFS达到4.6个月。而近来由中国自主研发的安罗替尼在软组织肉瘤治疗的舞台上显示了较好的疗效，PFS达到6.27个月，其应用前景非常广阔，值得关注。目前正在开展一系列安罗替尼单药或联合化疗，联合免疫在晚期软组织肉瘤一线治疗以及局部晚期患者新辅和术后辅助的相关研究，结果值得期待。我们希望安罗替尼这一国产新药能为更多的肉瘤患者带来新的治疗选择和机会。
沈靖南教授，教授二级，主任医师，中山大学附属第一医院骨肿瘤科主任，医学部副主任，博士导师，中华医学会肿瘤学分会骨肿瘤学组副组长，骨科分会骨肿瘤学组委员，中国抗癌协会肉瘤专业委员会副主委，中国骨科医师协会骨肿瘤学组副组长，广东省骨科学会副主委，省骨肿瘤学组组长，省医师协会骨软肿瘤学分会主委，省肿瘤学分会骨肿瘤学组组长，广东省九三学社医药卫生委员会主任委员，广东省政协委员。
马劼教授，医学博士，硕士生导师，广西医科大学第一附属医院肿瘤内科教授，中华医学会内科学分会全国青年委员，中国抗癌协会第七届肉瘤专业委员会化放疗学组委员，广西医学会内科学分会常委兼秘书，广西医学会内科学分会青年委员会副主任委员，广西医学会肿瘤生物靶向治疗学分会副主任委员，广西医师协会肿瘤科医师分会副主任委员，广西抗癌协会细胞生物治疗分会副主任委员，广西抗癌协会姑息治疗分会 常务委员，广西抗癌协会肿瘤化疗专业委员会 常务委员，广西抗癌协会第七届理事会理事，广西医师协会血液科医师分会常务委员。
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