刘强教授：靶向治疗时代，是否可与化疗说再见？！
2019-06-19 佚名 肿瘤资讯
2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月31日～6月4日在美国芝加哥隆重召开。ASCO作为世界上规模最大、最具权威的临床肿瘤学会议，聚集了来自世界各地一流的肿瘤学专家，一起分享探讨当前国际最前沿的临床肿瘤学研究进展和成果。
2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月31日～6月4日在美国芝加哥隆重召开。ASCO作为世界上规模最大、最具权威的临床肿瘤学会议，聚集了来自世界各地一流的肿瘤学专家，一起分享探讨当前国际最前沿的临床肿瘤学研究进展和成果。
HER2阳性乳腺癌：靶向治疗时代，也许可以与化疗说再见
2016年，KRISTINE研究公布初步结果，这是在早期HER2阳性乳腺癌用靶向治疗去代替传统化疗的尝试。遗憾的是，T-DM1+P对比TCH+P方案，两组pCR率分别为44%和56%，统计学存在显着差异。当时的KRISTINE研究结果让大家以为：尽管T-DM1+P这样的纯靶向方案比TCH+P这样的双靶联合化疗方案副作用明显较低，但后者的pCR率更优，所以靶向治疗时代，化疗难说再见。
然而到了2019年，剧情却出现了反转，ASCO刚公布的KRISTINE研究生存分析的结果令人大跌眼镜。研究显示中位随访3年时，T-DM1+P对比TCH+P的双靶联合化疗方案，两组3年无事件生存（event-free survival，EFS）分别为94.2%和85.3%（HR=2.61），其差异主要是来自于T-DM1+P组手术前相对更多的局部肿瘤进展（13.9% vs 5.9%），而术后两组EFS事件发生数基本一样。。更有意思的是，T-DM1+P组与TCH+P组3年无侵袭性疾病生存率（iDFS）分别为93%和92%(HR=1.11)，对于达到pCR的患者，3年iDFS分别为96.7%和97.5%（HR=0.99），均非常好；而未达到pCR的患者，3年iDFS分别为89.4%和84.2%（HR=0.94），T-DM1+P组略高，主要是该组有残留肿瘤的患者有约40%接受了术后的补充化疗。值得注意的是，在T-DM1+P纯靶向治疗组，有44%的患者单纯用T-DM1+P靶向治疗就可达到pCR，而这部分患者预后非常好。即使未达到PCR，术后补充化疗后的预后也仍然很不错。
KRISTINE研究不良安全事件分析显示，两组3级及以上不良事件发生率存在差异。新辅助治疗阶段，T-DM1+P组的3级及以上不良事件发生率为13%，而TCH+P方案3级及以上不良事件发生率是64.4%，可见新辅助治疗阶段T-DM1+P组安全性显着优于TCH+P组；辅助治疗阶段，T-DM1+P组3级及以上不良事件发生率为24.5%，TCH+P组辅助治疗阶段仅使用PH方案，其3级及以上不良事件发生率为9.9%，因此辅助治疗阶段PH方案安全性优于T-DM1+P方案。但总体研究不良事件分析显示，T-DM1+P组的3级及以上不良事件发生率为31.8%，而TCH+P方案3级及以上不良事件发生率是67.6%，毫无疑问，在化疗联合双靶与纯靶向治疗iDFS相差不大的情况下，纯靶向治疗显然安全性更佳。因此，KRISTINE研究提示，靶向治疗时代去化疗的尝试初见曙光，未来也许可以与化疗说再见，或至少有相当一部分患者可能免除传统化疗，但仍需更多临床试验来证实。
紧随其后来自瑞士的PREDIX HER2研究公布，这是一项随机对照Ⅱ期临床研究，入组患者随机使用THP方案与T-DM1进行新辅助治疗，手术后使用EC方案2周期或4周期。该研究结果显示，两组患者pCR率基本相当，分别为47%和45%，因此纯靶向治疗与靶向联合化疗pCR率相当，而纯靶向治疗副作用低于靶向联合化疗。不过这仅是Ⅱ期临床研究结果，还需要进一步临床试验来证实，也需要更长时间的随访来检验其对生存结果的影响。
KRISTINE研究与PREDIX HER2研究均提示，HER2阳性乳腺癌目前有非常好的靶向治疗药物，正一步步走向免化疗时代，未来T-DM1单药或联合帕妥珠单抗的方案有可能至少在部分患者替代化疗联合靶向治疗。这样的研究成果可能将改变以后HER2阳性乳腺癌的临床决策。
精准选择高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者升阶治疗
HER2阳性乳腺癌曾经是复发风险最高的乳腺癌亚型，而现在由于抗HER2靶向药物的不断进步，其预后越来越好，甚至未来可能是预后最好的乳腺癌亚型。如2019年ASCO公布最终研究分析的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照的CLEOPATRA研究，对HER2阳性晚期乳腺癌1线使用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛对比安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛，ITT人群OS分析显示，两组8年OS率分别为37%和23%，HR=0.69（95%CI 0.58~0.82）。中位OS分别为57.1个月和40.8个月。即经过8年随访，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组用于HER2阳性晚期乳腺癌患者的1线治疗仍有令人惊讶的37%的患者存活。这在以前是不可想象的，由此可见帕妥珠单抗、曲妥珠单抗等抗HER2治疗极大地改变了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗进程，至少在部分患者把这种以前生命威胁极大的疾病变成了慢性病。
APHINITY研究表明双靶方案抗HER2治疗在HER2阳性乳腺癌辅助治疗阶段疗效更佳，尤其高复发风险的患者从双靶方案中获益尤为显着。而在新辅助治疗阶段，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗能够显着提高pCR率，且达到pCR的患者复发风险也较曲妥珠单抗单药达到pCR的患者复发风险要少近一半。这提示双靶方案在HER2阳性乳腺癌中有很好的表现，尤其中高危患者从双靶方案中获益尤为显着。随着帕妥珠单抗在中国的上市，相信越来越多的患者会从早期新辅助治疗开始选择双靶联合治疗。
每个HER2阳性乳腺癌患者的复发风险不尽相同，因而对于各种靶向治疗的反应也不同。任何靶向治疗都不能保证百分之百有效，只能保证大多数有效，因此需要精准筛选不同复发风险和治疗敏感的患者。新辅助治疗可以帮助筛选出不敏感、复发风险较高的患者，从而在其辅助治疗阶段加强治疗。KATHERINE研究提示，对曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗反应不佳的患者在辅助治疗阶段选择T-DM1，疗效显着优于单纯曲妥珠单抗靶向治疗。
因此，通过新辅助治疗筛选出高危、易复发患者，在辅助治疗阶段使用T-DM1强化治疗，能够让患者更多获益，这对患者来说至关重要。随着帕妥珠单抗在中国的上市，相信越来越多的患者会从早期新辅助治疗开始选择双靶联合方案。
APHINITY研究中生物标志物的研究带给我们的启示
HER2阳性乳腺癌尽管都有一个主要驱动基因，也就是HER2的过表达或者扩增，但它还有很多其它伴随的基因的改变，而这些伴随基因的改变是否影响病人的愈后、是否影响病人对于靶向治疗的敏感性，一直是大家很关心的一个话题。在2019年ASCO会议上就报道了APHINITY临床研究生物标志物的一个分析。分析的结果有以下几点：①在APHINITY的分析中发现有不少患者存在PI3K通路基因突变，该通路的突变意味着HER2阳性乳腺癌整体预后比较差。对于PI3K通路是否影响靶向治疗，该研究没有深入的分析，但是初步看到是PI3K通路的基因突变可能对帕妥珠单抗的疗效有一定影响，目前还不能明确什么基因突变能明显影响帕妥珠单抗治疗的临床获益；②HER2基因的扩增数目，比如拷贝数超过6个那就表明无论是单靶还是双靶均能进一步获益，也是预后较好的标志；③肿瘤浸润淋巴细胞越多，患者获益于双靶治疗也是更多，整体预后也会更好；④T细胞相关基因的表达越高，预后越好，双靶治疗效果也会比单靶治疗更好。
这些生物标志物的分析，能够更清晰的告诉我们哪些患者可能预后比较好，哪些患者可能预后比较差。但是对于单靶和双靶的选择来说，像HER2基因拷贝数超过6个、肿瘤浸润淋巴细胞较多、及T细胞相关基因表达更高，是明显的双靶辅助治疗更获益的生物标志物。
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