盘点：前列腺疾病研究进展（二）

前列腺是男性生殖器附属腺中最大的实质性器官。由前列腺组织和肌组织构成。前列腺炎是指由多种复杂原因引起的，以尿道刺激症状和慢性盆腔疼痛为主要临床表现的前列腺疾病。前列腺炎是泌尿外科的常见病，在泌尿外科50岁以下男性患者中占首位。前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺疾病的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Nat Commun：SWI/SNF复合物的具体组成在前列腺癌谱系可塑性中的作用

晚期前列腺癌最初对激素治疗有响应，但最终会产生耐药性，从而需要更有效的治疗方法。研究人员在这些患者的10%-20%的比例中观察到的耐药性机制之一是谱系可塑性，表现为部分或完全的小细胞或神经内分泌前列腺癌（NEPC）表型。

最近，有研究人员调查了哺乳动物SWI/SNF（mSWI/SNF）染色质重塑复合物在NEPC中的作用。研究人员使用了大型患者数据集，患者来源的器官和癌症细胞系，确定了在NEPC中失调的mSWI/SNF亚基，并阐释了SMARCA4（BRG1）的过表达与侵袭性疾病相关。研究人员还表明，与前列腺癌相比，SWI/SNF复合物在NEPC中与不同的谱系特异性因子相互作用。这些数据指出了mSWI/SNF复合物在治疗相关谱系可塑性中的作用，这也可能与其他实体瘤相关。

【2】Sci Rep：侵袭性前列腺癌主要PSA糖型的特征分析

血清中的前列腺特异性抗原（PSA）水平是检测前列腺癌（PCa）的常用指标。然而，它们缺乏特异性，即无法区分良性前列腺病变和PCa，或惰性和侵袭性PCa，上述特异性的缺乏促使了人们研究新的非侵入性PCa生物标志物。

异常的糖基化参与了肿瘤的进展和PSA糖基化模式的特异性变化，如α2，6-唾液酸（SA）比例的降低与PCa的侵袭性有关。最近，有研究人员对侵袭性PCa患者血清中PSA糖基化的主要形态进行了表征，并与健康人精浆中标准PSA的糖基化形态进行了比较。研究结果表明，在侵袭性PCa患者中，血清P中含有GalNAc残基的唾液酸糖基形态大幅度增加，而健康个体标准PSA中的主要PSA糖形态--α2，6-SA的双硅烷基化岩藻糖基化双角结构在侵袭性PCa中明显减少。

最后，研究人员指出，对侵袭性PCa中改变的主要PSA糖型的鉴定，为设计靶向这些糖型的特定策略开辟了道路，且有助于改善PCa的风险分层。

【3】Prostate Cancer P D：MRI靶向活检的生物标志物识别和校准

经过验证的Stockholm3测试用于改善PC的检测。然而，Stockholm3是使用系统性活检开发的。最近，有研究人员评估了Stockholm3使用MRI靶向活检进行PC检测时的操作表现。

研究包括了2016-2017年期间的532名男性，并进行前列腺活检。所有男性在活检前都进行了Stockholm3测试和MRI检查。所有PIRADs≥3的病变都进行了靶向活检；所有男性都进行了系统活检。研究群体年龄中位值为65岁，PSA中位值为6.2 ng/mL，Stockholm3评分中位值为16.5%，GG≥2 PC的总体检出率为36%（193/532）。Stockholm3对区分GG≥2癌与良性肿瘤和GG1有准确的鉴别能力；且根据活检策略不同，曲线下面积为0.84-0.86。校准分析显示，Stockholm3低估了使用MRI靶向活检的GG≥2 PC风险：在所有男性中，风险阈值在系统性活检中>3%以及MRI+男性中靶向和系统性活检>15%时，Stockholm3比活检有净获益。当使用Stockholm3评分>10%的截止值时，可以避免32%-38%的活检，同时会漏掉5-11%的GG≥2 PC和0-3%的GG≥3 PC。

最后，研究人员指出，Stockholm3在MRI靶向活检环境中表现出很高的鉴别能力，然而由于MRI靶向活检比系统性活检更敏感，因此风险预测不足，也因此开发了Stockholm3测试。Stockholm3以及为系统性前列腺活检决策开发的任何风险预测模型都需要重新校准，以便在MRI驱动的活检环境中得到最佳使用。

【4】Sci Rep：使用前列腺特异性抗原密度预测临床显著性前列腺癌

最近，有研究人员评估了前列腺特异性抗原密度(PSAD)的预测价值，目的是为了对接受系统经直肠超声(TRUS)引导的前列腺活检男性进行检测。

研究人员回顾性分析了因PSA升高（≤20 ng/ml）或直肠指检异常而接受TRUS引导下前列腺活检男性的数据。研究共纳入了992名男性，年龄中位值为66岁（IQR 61-71）。PSAD中位值为0.10 ng/ml2（IQR 0.10-0.22）。共有338名男性（34%）诊断出前列腺癌。167名患者诊断出具有临床显著性前列腺癌（占所有癌症患者的50%，占整个队列的17%）。预测具有临床显著性前列腺癌的AUC中，PSA为0.64，PSAD为0.78（P＜0.001）。PSAD最高的Youden's指数为0.20 ng/ml2，诊断临床显著性癌症的敏感性为70%，特异性为79%。PSAD<0.09 ng/ml2的男性只有4%的几率有临床显著性疾病。PSAD在0.09～0.19 ng/ml2之间的患者中，当前列腺体积小于33 ml时，临床显著性前列腺癌检出率明显更高。

最后，研究人员指出，在接受TRUS引导活检的患者中，PSAD比单纯的PSA更能预测有临床显著性的前列腺癌。PSAD低于0.09 ng/ml2的患者不太可能具有临床显著性前列腺癌。结合PSAD在灰色区域（0.09-0.19）和前列腺体积低于33ml，增加了临床显著性前列腺癌的诊断价值。

【5】Prostate Cancer P D：中国人口中激素敏感性前列腺癌患者的TP53变异情况

前列腺癌(PCa)在临床和基因组特征上表现出了种族差异，亚洲PCa患者在诊断时往往表现出更具侵袭性的表型。TP53作为PCa预后生物标志物的表现在西方人群中已经有了充分的研究。然而，还没有研究调查TP53在中国和西方人群激素敏感性前列腺癌（HNPC）差异中的角色。

研究结果表明，中国HNPC样本中PTEN、CDK12和SPOP的变异与西方样本相似。然而，他们证明了中国HNPC中TP53的高频变异（21/94）和Wnt信号通路更高的改变比例（15/94）相关。此外，研究人员还强调了LRP1B的变异在PCa中占比高，并发现中国PCa中CDH1的变异更为频繁。其中，只有CDH1的变异与快速生化复发（BCR）相关。然而，研究人员验证了TP53状态是中国人HNPC基因组改变格局的核心，并存在推测的驱动变异，这是因为其与其他信号通路有很强的联系。TP53和Wnt/CTNNB1的变异之间的相互排斥关系进一步从分子上描述了前列腺癌亚群的特征。此外，KMT2C的变异更可能与TP53的变异同时发生，表明了更具侵袭性的PCa表型，这与多聚ADT-核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗的敏感性有关。

最后，研究人员指出，检测TP53的改变对指导HNPC的精准癌症治疗有临床应用，尤其是在中国人群中。

【6】Prostate Cancer P D：全基因组关联研究确定了孕激素受体在良性前列腺增生症风险中的作用

良性前列腺增生(BPH)是常见的非癌性前列腺增生，通常伴有下尿路症状(LUTS)，能够导致复杂的泌尿、膀胱或肾脏疾病。随着年龄的增长，大多数老年男性会受到BPH的影响。

最近，有研究人员利用电子病历和基因组学网络（eMERGE）中的1942个病例和4730名对照作为发现队列，进行了BPH全基因组关联研究（GWAS）。之后，他们使用来自英国生物库的5109个病例和161911名对照作为验证队列。结果表明，GWAS发现了35个全基因组的显著变异（P<5×10-8），位于发现队列中的22个不同位点。他们验证了位于验证队列中4个不同位点的4个显著变异：分别为位于15q11.2的rs8027714，位于22q13.2的rs8136152，位于2q24.2的rs10192133和位于11q22.1的rs1237696。rs1237696是11号染色体上孕激素受体(PGR)基因的一个内含子变异(P=4.21×10-8，OR [95%CI]=1.36[1.22-1.52])。PGR是一个已知的治疗BPH的药物靶点，PGR激动剂己酸孕酮已经在多个国家用于治疗BPH。

最后，研究人员指出，他们的结果表明，从BPH GWAS中发现的遗传变异能够用来确定BPH治疗的药物靶点。

【7】Prostate Cancer P D：转移去势抵抗性前列腺癌患者中CTCs和tdEVs的自动计数和表型特征分析

尽管大多数转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者最初受益于雄激素受体信号转导抑制剂（ARSi）的治疗，但不可避免地出现耐药性。最近，有研究人员调查了自动循环肿瘤细胞（CTC）和肿瘤源性细胞外囊泡（tdEV）的计数及其动态在起始使用ARSi治疗的mCRPC患者中的预后价值。此外，研究人员假设了在这些情况下，CTC表型异质性可能作为一种可测量的生物标志物。

研究人员使用图像分析工具，重新分析了之前在前瞻性多中心临床研究中获得的所有CellSearch图像，用于CTC和tdEV的检测和计数，研究包括了进行ARSi治疗的mCRPC患者（n=170）。CTC（n=19129）表型多样性通过Shannon指数（SI）进行量化，并根据CTC、tdEV和SI水平对各组患者进行分层，比较了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。结果表明，与基于操作者的计数相比，自动CTC计数提供了类似的临床预后。与低多样性的患者相比，无论CTC水平如何，治疗前表现出高CTC表型异质性的患者PFS中位值（4.82 vs. 8.49个月，HR 1.79；P=0.03）和OS（12.6个月 vs. 未达到，HR 2.32；P=0.03）更短。多变量分析显示了基线SI的预后值如何因治疗前化疗状态、CTC计数和PSA水平而丧失。

最后，研究人员指出，自动CTC计数是人工计数的可靠替代品，原因是对mCRPC患者的预后评估具有同等的参考价值。除了计数之外，研究人员还阐述了研究CTC表型多样性对患者预后的附加价值，值得进一步的研究。