Nature子刊：别急着祛除斑块！研究提示阿尔兹海默症中斑块或有保护性

drugtargetreview

阿尔茨海默氏病（AD）的特征性标志之一是大脑中淀粉样β斑块的积聚。大多数旨在治疗AD的疗法都针对这些斑块，但在临床试验中它们大多失败了。Salk科学家的新研究颠覆了对一种常见斑块起源的传统观点，这表明了治疗失败的原因。

传统观点认为，称为“小胶质细胞”的大脑清除垃圾的免疫细胞可抑制斑块的生长。Salk科学家反而表明，小胶质细胞促进了致密斑块的形成，并且这种作用将纤细的斑块物质从神经元中清除掉，从而导致细胞死亡。这项研究于2021年4月15日发表在《自然免疫学》（Nature Immunology）上，研究表明致密斑块起着保护作用，因此祛除斑块的治疗弊大于利。

Salk分子神经生物学实验室教授Greg Lemke称，该研究证明致密斑块不是自发形成的。研究团队认为它们是由小胶质细胞构建的，是一种防御机制，破坏斑块可能造成更大的损害，因此最好还是放任它们。

阿尔茨海默氏病是一种神经系统疾病，会导致记忆力下降，思维障碍和行为改变，并随着年龄的增长而恶化。该疾病似乎是由异常蛋白质在脑细胞之间聚集形成标志性斑块引起的，该蛋白斑块中断了使细胞保持活力的活动。

有多种形式的斑块，但是最普遍的两种斑块的特征是“弥散性”和“致密性”。弥散性斑块是松散组织的无定形云。致密斑块的中心紧紧地被光环包围。科学家普遍认为，两种类型的噬菌斑都是由过量生产的淀粉样蛋白前体蛋白（APP）前体分子自发形成的。

但是，根据这项新研究，实际上是小胶质细胞从弥漫性淀粉样β原纤维形成致密斑块，作为其细胞清除的一部分。

这是建立在Lemke实验室2016年的发现的基础上的。Lemke实验室确定，当脑细胞死亡时，脂肪分子会从细胞内部向外部转移，发出信号：“我死了，吃了我。” 小胶质细胞通过称为TAM受体的表面蛋白，然后借助称为Gas6的中间分子吞噬或“吞噬”死细胞。没有TAM受体和Gas6，小胶质细胞就无法连接到死细胞并消耗掉它们。

该团队目前的工作表明，不仅是凋亡细胞表达“可被吞噬”的信号和Gas6在阿尔茨海默氏病中普遍存在的淀粉样斑块也是如此。使用动物模型，研究人员能够首次通过实验证明具有TAM受体的小胶质细胞通过eat-me信号和Gas6摄入淀粉样蛋白斑块。在设计为缺乏TAM受体的小鼠中，小胶质细胞无法执行此功能。

APP / PS1Axl -/- Mertk -/-小胶质细胞对Aβ斑块无反应

他们进行了更深入的挖掘，使用实时成像追踪了密集核斑块。令他们惊讶的是，研究小组发现，小胶质细胞吞噬了弥散性斑块后，将吞噬的淀粉样蛋白β转移至高度酸性的隔室，并将其转化为高度致密的聚集体，然后转移至致密斑块。研究人员提出，这是一种有益的机制，可以将扩散组织成致密的斑块并清除细胞间的碎片环境。

该研究似乎表明，当致密斑块较少时，似乎会有更多的有害作用。斑块扩散程度更大，存在大量的营养不良性神经突，是神经元损伤的代表。研究者认为对于哪种斑块或多或少有害，并没有明确的临床决定，但通过该研究，似乎发现致密斑块会更有益。

他们的发现提出了开发治疗阿尔茨海默氏病的新方法，例如增强小胶质细胞上TAM受体的表达，从而加速致密斑块的形成。该小组希望进行认知研究，以了解增加小胶质TAM受体的活性是否会减轻AD的影响。

TAM（Mer）信号传导可促进致密Aβ斑块积聚，并产生功能性后果

Lemke担任FrançoiseGilot-Salk主席，他认为目前大多数阿尔茨海默氏症药物试验的失败率即将结束。莱姆克说：“有人说破坏致密斑块的试验的相对失败驳斥了淀粉样蛋白-β在大脑中是一件坏事的想法。” “但是我们认为淀粉样β蛋白显然仍然是一件坏事；只是你要问密集核斑块是否是一件坏事。”

Lemke建议，寻找阿尔茨海默氏症治疗方法的科学家们应该停止尝试专注于分解致密核心斑块，并开始寻找能够首先减少淀粉样蛋白-β的产生的治疗方法，或者能够促进淀粉样蛋白-β完全运输出大脑的治疗方法。

原始出处：

Youtong Huang, Kaisa E. Happonen, Patrick G. Burrola, Carolyn O’Connor, Nasun Hah, Ling Huang, Axel Nimmerjahn, Greg Lemke. Microglia use TAM receptors to detect and engulf amyloid β plaques. Nature Immunology, 2021; DOI: 10.1038/s41590-021-00913-5