小细胞肺癌治疗40年后迎来新方案，“免疫时代”下各巨头掀起争夺战

连续5天的第35届癌症免疫治疗学会年会（SITC 2020）已进入倒计时，海内外诸多药企都抢先展示了自家最新的研究成果和进展。其中，安进在9日公布了其BiTE免疫疗法AMG757治疗复发或难治性小细胞肺癌（SCLC）的Ⅰ期临床研究的安全性和有效性数据。

长达40多年来，人类在非小细胞肺癌不断取得进展之时，对于“肺癌之王”的小细胞肺癌研究却几乎止步不前。

时间来到2019年，罗氏的泰圣奇？ 获FDA批准用于治疗一线小细胞肺癌患者，才真正破局了长期以来小细胞肺癌仅有化疗这一有效治疗手段的局面。免疫治疗的出现，为人类打开了治疗小细胞肺癌的新篇章。目前，全球共有4款获批小细胞肺癌适应症的免疫治疗药物，均为“免疫检查点抑制剂”，如PD-1/PD-L1抑制剂。

市场一片蓝海，各家巨头也在争先恐后涌入，但落得折戟沉沙结局的却是多数。由于小细胞肺癌的基础研究不足，以及一发现即晚期的特点，让该领域仍进展缓慢，也让不少药企优先选择了非小细胞肺癌适应症这一更广泛的市场。

四十年化疗，为何一线治疗手段“一成不变”？

目前，肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两种，其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的85%，小细胞肺癌约占15%。但占比例少数的小细胞肺癌，却是肺癌中侵袭性较强的分型，有着恶性程度高，细胞增殖快，病情进展迅速，患者预后差等特点。小细胞肺癌患者往往在早期时症状并不明显，一旦出现症状常表明肿瘤已经侵袭至患者身体的其他部位，尤其是脑转移和肝转移。

而这一症状也让多数患者错过了治疗时间。据悉，约三分之二的小细胞肺癌患者在初治时即被诊断为广泛期小细胞肺癌，已经失去了手术治疗的机会，只能采取标准的VP16+卡铂的化疗方案。

尽管这一化疗方案对小细胞肺癌非常敏感，有近75%的患者能够实现部分缓解率接近65%-70%，但复发率高亦是其不得不面对的残酷现实——约三分之二的人在化疗结束后的的一年半至三年时间内复发。患者中位总生存期往往不到1年。

化疗方案存在痛点，各家药企也在试图填补这个需求。事实上，中华肺癌学院院长，上海市胸科医院呼吸内科主任韩宝惠在早些年也曾探索过新的治疗手段，即用高剂量化疗辅助外周血的干细胞支持，而这种类似像治疗血液病一样的把骨髓“清零”的方式最终也因病人不耐受和耐药问题而失败。

而自1970年以来，全球有40项针对小细胞肺癌的三期临床试验，绝大部分试验都以失败告终了。韩宝惠在接受亿欧大健康采访时表示：“小细胞肺癌治疗在将近40年的时间里都没有取得突破性进展，临床治疗手段只有放化疗。”

他指出，造成这一局面有诸多原因，但最大的问题在于人类对小细胞肺癌的生物学行为不够了解。“一是基础研究需要加强，小细胞肺癌是一组病，它在免疫和靶向信号传导通路上可以分成若干类型，不同类型对治疗是有不同反应的，这些要靠二代基因测序来分析细化，进而跟临床疗效来比对。”

当前，在小细胞肺癌治疗上，仍是一线治疗采取化疗的手段。“将来通过免疫治疗，通过一些多靶点小分子药物，能否改善这一局面？我们还需要做更多的临床研究和基础转化研究。”韩宝惠坦言道。

跨进免疫时代，各巨头PD-1/PD-L1开启比拼

近年来，随着免疫治疗的迅速发展，人类对抗小细胞肺癌治疗的新篇章已经拉开序幕。韩宝惠指出，目前肺癌的免疫治疗多指“免疫检查点抑制剂”，如PD-1/PD-L1抑制剂等。

2019年，罗氏的PD-L1抑制剂泰圣奇？获批用于小细胞肺癌一线治疗，突破了该领域40多年来的瓶颈。彼时，默沙东的K药在同一年获批用于接受过铂基化疗和至少一种其它前期疗法，然而疾病继续进展的小细胞肺癌患者。

而日后一直被外界拿来与“K”药相提并论的O药，则早已抢先一年获批同一适应症。但尽管速度抢先，曾拿下全球首个PD-1免疫治疗药物桂冠的O药却在适应症拓展，抢占市场上落后于K药。

2019年，获批治疗14个癌种，23个适应症的K药在覆盖肺癌全部适应症，同时一线疗法也仅剩小细胞肺癌尚未攻破之时，则试图再拿下一城，争夺更为广泛的市场。当时，泰圣奇？在2019财年已经为罗氏贡献了18.75亿瑞士法郎（约为133.12亿元），同比增长超50%。

但今年1月份的数据让默沙东有些失望。其在新闻中表示，Pembrolizumab（K药）+化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌III期研究未延长生存期（OS）。与单纯化疗相比，Pembrolizumab和化疗的联合方案改善了ES-SCLC患者的无进展生存期（PFS），达到III期KEYNOTE-604研究的主要终点之一。然而，预先设定的OS终点未达到统计学意义。

默沙东折戟沉沙的一线治疗，随后很快就迎来了一位新玩家——阿斯利康的PD-L1抑制剂度伐利尤单抗注射液（Durvalumab，商品名：英飞凡，Imfinzi）。

2020年3月份，基于临床3期试验CASPIAN的积极结果——该试验显示，与标准治疗(SoC)化疗相比，英飞凡联合SoC铂-依托泊苷证明了总生存期(OS)的统计学显着和有临床意义的改善，美国FDA批准了英飞凡为广泛期小细胞肺癌成人患者的一线治疗药物，与标准治疗(SoC)化疗，依托泊苷加卡铂或顺铂（铂-依托泊苷）联合使用。

到此为止，可以看出PD-1抑制剂O药和K药虽然也获批治疗小细胞肺癌，但是均为二、三线用药，而PD-L1抑制剂在这一领域的患者扩展已经走在了前列。

据悉，CASPIAN研究是一项随机、开放标签的全球多中心III期临床试验，入组了805例一线治疗的广泛期小细胞肺癌患者。该临床试验分为三组：Imfinzi联合标准化疗（依托泊苷+顺铂或卡铂）、Imfinzi+tremelimumab（抗CTL4抗体）+化疗组以及单独化疗的对照组。目前，CASPIAN研究在全球23个国家的200多个医疗中心进行，包括美国、欧洲、南美、亚洲和中东。该临床试验的主要研究终点是总生存期。

而基于此项研究，Imfinzi联合SoC含铂化疗一线治疗ES-SCLC已于今年年2月在新加坡获得全球首批。目前，该治疗方案也正在接受日本和其他国家的监管审查。

当前，肺癌已经成为中国发病率最高的恶性肿瘤。每年，中国的肺癌发病人数约为75万。预计到2025年，这一人数还将达到100万，中国也将成为世界第一肺癌大国。未被满足的需求带来的广阔市场，引发了海内外药企的遐想。

2019年，泰圣奇？在中国获批，成为目前中国唯一一个获批用于一线治疗广泛期小细胞肺癌的肿瘤免疫疗法。而同为PD-L1抑制剂的英飞凡，其中国之旅的第一站则选择了III期非小细胞肺癌这一细分市场。

凭借阿斯利康在肺癌领域的协同优势，在PD-1/PD-L1抑制剂中不具备先发优势的英飞凡不仅抢先泰圣奇？登陆中国市场，而且其季度收入走势也有逐步逼近泰圣奇？的趋势。在此之上，英飞凡也开始了其适应症拓展之旅。

拓展适应症的新赛道，是当下PD-1/PD-L1抑制剂市场竞争的主要方向。去年11月，FDA授予了英飞凡一线治疗小细胞肺癌上市申请优先审评资格。而据媒体报道，目前共有161项关于英飞凡的临床试验正在进行。

其中，在中国，针对未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌这一适应症的临床试验亦在进行中。据韩宝惠介绍，CASPIAN临床研究结果显示，化疗联合PD-L1免疫疗法度伐利尤单抗将小细胞肺癌的总生存期从10.3个月提升到13.0个月，且这一联合疗法也被列入了《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》推荐。

国外正在加速飞奔，国产PD-1/PD-L1抑制剂自然也不甘示弱。据媒体报道，目前，国产PD-1/PD-L1抑制剂开展的小细胞肺癌临床试验更多是聚焦在一线治疗领域。从2018年开始，恒瑞医药、复宏汉霖、百济神州以及君实生物等便启动了5款产品的临床III期试验。可以预见，在小细胞肺癌一线治疗这一更为广阔的市场中，未来将出现多方力量的较量。