Nature重磅:从非生殖细胞中创造生命,清华大学丁胜团队开发全新化学诱导全能干细胞

2022-06-22 转化医学新前沿 生物世界

在自然界中,精子和卵子结合产生受精卵,然后分裂和分化并形成一个完整的有机体,这一过程是不可逆的。

生命的起点是一个细胞。无论是血液、大脑、和肝脏细胞都可以追溯回这个单细胞胚胎或受精卵。在自然界中,精子和卵子结合产生受精卵,然后分裂和分化并形成一个完整的有机体,这一过程是不可逆的。在小鼠等哺乳动物中,只有受精卵二细胞胚胎具有真正的全能型,在此之后的细胞会迅速失去产生生命个体以及分化形成所有胚内和胚外细胞类型的能力。

在没有生殖细胞的情况下,是否以及如何在体外建立代表生命起点的全能干细胞(TotiSCs),从而找到除自然胚胎孕育之外的其他途径来创造或复原生命,一直是生命科学领域追求的一个目标。它吸引着代代科学家投入其中,相关的重大成果更是历次获得诺贝尔奖的青睐。清华大学药学院丁胜教授也一直在探究这一生命的终极问题的答案。

2022年6月21日,清华大学药学院丁胜教授团队在国际顶尖学术期刊 Nature 发表了题为:Induction of mouse totipotent stem cells by a defined chemical cocktail 的研究论文。

在这项研究中,丁胜团队发现了一种全新的药物组合——TTNPB、1-Azakenpaulllone、WS6,这三种小分子药物组合(TAW),可以将小鼠多能干细胞(PSCs)诱导成具备转变为完整有机体潜能的全能干细胞(TotiSCs),而且可以在实验室中保持这些诱导的细胞的全能型(胚内和胚外分化潜力)。研究团队将这类细胞命名为——ciTotiSCs(chemically induced totipotent stem cells,化学诱导的全能干细胞)。这些细胞在转录组、表观基因组和代谢组水平上类似于小鼠全能二细胞胚胎细胞。 

这项研究提供了一个明确的化学药物组合,在体外定向诱导产生全能干细胞,从非生殖细胞中创造生命,这开启了一个全新的生命创造研究领域 

这一创新的替代路径——从更成熟的细胞,而不是利用生殖细胞(精子和卵子)获取生命最早的起始细胞,具有广泛的意义。这种以非自然方式创造生命起点的发现是生物学领域的一个“圣杯”。

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丁胜于1999年在美国加州理工学院获得化学学士学位,于2003年在斯克里普斯研究所获得化学博士学位。在2003年至2011年间在斯克里普斯研究所化学系任职助理教授、副教授。2011年在美国加州大学旧金山分校药物化学系任职冠名资深研究员及教授。2016年,清华大学成立药学院,丁胜任清华大学药学院首任院长

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丁胜教授

早在2008年,丁胜就率先开展了使用化学小分子诱导多能干细胞的研究,他也是开发和应用全新化学手段研究干细胞和再生医学的引领者,一直致力于发现和鉴定可以调控细胞命运和功能的小分子化合物。

凭借20年对细胞命运的理解以及通过化合物调节干细胞的研究,丁胜带领团队选择并筛选了数千个小分子组合。通过多轮分析,他们发现并最终确定了三种小分子的组合——TTNPB、1-Azakenpaullone、WS6(TAW),可以将小鼠多能干细胞诱导成具有全能特性的细胞。研究团队称这种分子组合为 TAW 鸡尾酒药物组合。 

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TAW 中的每个字母代表一个已知的可调节特定细胞命运的分子,但直至这项研究才发现它们诱导全能干细胞的联合作用。” 丁胜表示。

研究团队详细核实确认了 TAW 诱导后的细胞,包括它们的全能性和非多能性。这些细胞在所有的转录组、表观组和代谢组水平上都通过了严格的分子测试标准。例如,研究团队发现数百个关键基因在 TAW 细胞中被开启。这些基因通常在全能干细胞中被发现,并被该领域的其他研究学者奉为确定全能性的标准。同时,与多能干细胞相关的基因在 TAW 细胞中处于沉默状态。

为进一步证明 TAW 细胞具有真正的全能性,研究团队在体外测试了它们的分化潜力,并将其注射到小鼠早期胚胎中以观察其体内的分化潜力。他们发现,这些细胞不仅在培养皿中表现出具备真正的全能干细胞的特点,而且在体内还分化成胚内和胚外谱系。它们具备发育成胎儿和周围卵黄囊和胎盘的潜力,这是普通全能干细胞的典型特征,而多能细胞只能发育成胎儿。

此外,研究团队在特殊培养条件下培养由 TAW 鸡尾酒药物组合诱导的全能干细胞时,新生细胞也显示出类似的全能特性。这一观察结果表明,TAW 诱导的细胞在实验室环境中可以保持全能性,从而建立一个稳定的系统

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从mESC 到 ciTotiSC 的化学定向诱导(OCT4绿色荧光标记的是多能干细胞,MERVL红色荧光标记的是全能干细胞)

丁胜表示,这一系统非常重要,因为它将使许多关于生命起源的科学研究成为可能。科学家们可以使用该系统来操纵全能干细胞,以更好地了解生命开始时高度协调的过程。 从这个意义上来说,这篇论文迈出了探索生命起源的重要一步,为后续研究开辟了巨大的机遇。

此外,对全能干细胞的更深入的了解,具有深远的意义,为再次创造个体生命,甚至是加速物种进化创造了可能。

丁胜表示,这项研究带来的许多可能性都会引发争议,虽然这些可能性在遥远的未来才会发生,但很难预测将会带来什么社会伦理问题。在过去十年里,科学界并为放款对人类胚胎研究的限制,而在去年,国际干细胞研究学会(ISSCR)表示将放宽培养人类胚胎不能超过14天的限制,延长科学家培养人类胚胎的时间。

最后,丁胜表示,自己的团队高度重视伦理,但作为科学家,自己会专注于推动科学发现,为后来的研究者奠定基础,让他们将来拥有做出决策的知识和工具。

 

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丁胜团队研究成果主要参与者合影

清华大学药学院丁胜教授、刘康助理研究员、马天骅副研究员为该论文共同通讯作者,丁胜课题组胡妍妍杨媛媛谭彭丞为该论文的共同第一作者。清华大学药学院张玉霞、韩孟夏、王丹、李寅青、余嘉伟、贾泽然、张鑫、胡泽平、姚珂、庞欢欢在不同实验中给予了重要帮助。

值得一提的是,丁胜教授除了在干细胞和再生医学领域做出许多重要贡献外,还作为共同创始人参与创建了多家生物技术公司,其中包括 Fate Therapeutics(基于iPS的细胞治疗公司,已在纳斯达克上市)、Tenaya Therapeutics(基因治疗公司,已在纳斯达克上市)、Vivace Therapeutics(针对Hippo-YAP通路的癌症药物研发公司,累计完成超过7000万美元融资)、Stemgent(生产和销售干细胞研究试剂)。

而在2022年,丁胜教授与 Joe Betts-LaCroix 和 Matt Buckley 共同创立了一家名为 Retro Biosciences 的抗衰老研究公司。该公司于2022年4月获得了1.8亿美元融资。

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Retro 公司在其官网写道:我们的使命是将人类健康寿命延长十年,这将是极具挑战性的,并且需要大量资源。我们很幸运获得了1.8亿美元的初始资金,这将帮助我们进行第一次概念验证,并确保公司在十年内的运营。

Retro 公司的研究方向将在细胞重编程自噬血浆相关疗法这三个方面。通过研究衰老的细胞驱动因素,从而开发预防多种疾病的疗法。

Retro 公司在公告中表示,公司的第一个项目是靶向自噬的分子,将在明年进入临床试验。血浆相关疗法预计在两年内推出第一个开发候选者。对于细胞重编程,将在未来四年内努力实现临床概念验证。为了支持着三个项目,Retro 正在大力投资单细胞多组学、基于机器学习的计算生物学和实验室自动化。

论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04967-9

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