Lancet oncol：RAF-MEK抑制剂在携带RAS/RAF突变的多种肿瘤中的抗肿瘤活性
2020-11-01 星云 MedSci原创
CH5126766（又名VS-6766，曾用名RO5126766）是一种新型的MEK-pan-RAF抑制剂，已知在多种实体肿瘤中具有抗肿瘤活性；但该药物的推广受毒性限制。现本研究旨在评估CH51267
CH5126766（又名VS-6766，曾用名RO5126766）是一种新型的MEK-pan-RAF抑制剂，已知在多种实体肿瘤中具有抗肿瘤活性；但该药物的推广受毒性限制。现本研究旨在评估CH5126766间歇给药方案的安全性和毒性，以及该药物用于携带RAS-RAF-MEK通路突变的实体瘤和多发性骨髓瘤患者的抗肿瘤活性。
该研究是一项单中心、开放标签的1期剂量递增和剂量扩增研究，招募年满18岁的常规治疗难治性或尚无常规治疗的癌症患者。在剂量递增阶段，受试患者为晚期或转移性实体肿瘤患者。在剂量扩展阶段，受试患者为携带RAS-RAF-MEK通路突变的晚期或转移性实体肿瘤或多发性骨髓瘤患者。
剂量递增阶段，给药方案：（1）CH5126766，4.0 mg 或3.2 mg，3次/周；（2）CH5126766，4.0 mg，2次/周；（3）毒性指导剂量中断方案，即如果患者有预先指定的毒性作用（≥2级腹泻、红疹或肌酸磷酸激酶升高），则将推荐的2期治疗剂量(4·0 mg，2次/周)降为连续用药3周后停一周。
剂量扩展阶段，予以推荐的2期剂量，评估CH5126766的抗肿瘤活性。主要终点是以推荐的2期剂量治疗时不超过1/6的患者发生治疗相关的剂量限制性毒性，以及每种剂量方案的安全性和毒性。次要终点是剂量扩展阶段的缓解率。
2013年6月5日-2019年1月10日，共招募了58位患者：29位实体肿瘤被纳入剂量递增队列，29位实体肿瘤或多发性骨髓瘤患者被纳入剂量扩展队列（12例非小细胞肺癌、5例妇科恶性肿瘤、4例结直肠癌、1例黑色素瘤和7例多发性骨髓瘤）。
中位随访2.3个月。剂量限制性毒性有3级双侧视网膜色素上皮脱落（4.0 mg 3次/周，1例）、红疹（3.2 mg 3次/周，2例）和肌酸磷酸激酶升高（3.2 mg 3次/周，1例）。
推荐的2期剂量为4.0 mg，2次/周（周一和周四，或周二和周五）。
最常见的3-4级不良反应有红疹（19%）、肌酸磷酸激酶升高（11%）、低蛋白血症（11%）和疲劳（7%）。5位（9%）患者发生了重度治疗相关不良反应。无治疗相关死亡。57位患者中有8位（14%）因疾病进展死亡。扩展阶段中26位可评估缓解情况的患者中有7位（27%）获得了客观缓解。
综上，据了解，该研究首次证明了RAF-MEK抑制剂的高间歇性方案在携带RAF-RAS-MEK通路突变的多种肿瘤中具有抗肿瘤活性及耐受性可接受。CH5126766作为单药疗法及与其他抗肿瘤药物的联合方案值得进一步研究。
原始出处：
Christina Guo, et al. Intermittent schedules of the oral RAF–MEK inhibitor CH5126766/VS-6766 in patients with RAS/RAF-mutant solid tumours and multiple myeloma: a single-centre, open-label, phase 1 dose-escalation and basket dose-expansion study. The Lancet Oncology. October 27, 2020.
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