J Clin Oncol：重磅！ ASCO恶性胸膜间皮瘤的诊疗指南
2018-01-25 慧语 肿瘤资讯
恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种罕见疾病，发病率逐年上升，但预后很差。1月18日在JCO在线发布了《恶性胸膜间皮瘤ASCO临床实践指南》，肿瘤资讯对该指南进行编译，希望对您有所借鉴。
背景
在美国每年约有三千新确诊的MPM患者，这些患者的中位生存期只有月1年。由于MPM是一种非常罕见的疾病，目前几乎没有大型的随机临床试验，对整个疾病的诊疗也缺乏规范的指导意见。少数病人在确诊后接受手术治疗，但主要的治疗方法还是全身化疗。本研究拟为执业医师及其他相关人员提供MPM瘤患者的诊断、分期、化疗、手术、放射治疗及综合治疗等方面给予指导意见。
方法
ASCO召集了医学肿瘤学、胸外科、放射肿瘤学、肺癌、病理学和影像学的专家小组对1990年至2017年出版的文献进行检索，包括系统评价，荟萃分析，随机对照试验以及前瞻性和回顾性观察性研究。评价指标包括生存，无病或无复发生存和生活质量。最终确定了222篇相关研究的文献，为本指南的编制提供理论和证据基础。专家小组成员基于现有的证据和专家共识来制定指南建议。
本临床实践指南主要解决了五个主要的临床问题：
① 如何确诊MPM？
② 在开始进行治疗之前，应当进行哪些初步评估？
③ MPM患者恰当的一、二线化疗方案是什么？
④ 手术在MPM患者的整个治疗过程中的作用是什么？
⑤ 对于MPM患者，何时应推进使用放射治疗？
主要指导建议如下：
一、诊断
建议1.1：当患者出现胸腔积液症状时，临床医生应进行胸腔穿刺术，并将胸腔积液的细胞学检查结果作为可能的胸膜间皮瘤初步评估（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议1.2：对于计划接受抗肿瘤治疗的患者，强烈建议首先进行胸腔镜活检。因为活检可以：（a）更准确的分期； （b）可以进行组织学确诊； （c）能够更准确地测定间皮瘤（上皮细胞，肉瘤样细胞或混合型）的病理亚型；和（d）活检组织可用于研究（推荐类型：基于证据；证据质量：高；推荐强度：强）。
建议1.2.1：在进行胸腔镜活组织检查时，建议尽量保证最少的切口数目（小于等于2个），理想情况下切口应放置在随后明确切除的区域，以避免肿瘤植入胸壁（建议类型：以证据为基础；证据质量：高；推荐强度：强）。
建议1.3：在计划接受治疗的可疑间皮瘤患者中，如果无法进行胸腔镜手术，应该进行胸膜活检，鼓励尽可能小的切口（一般推荐为6厘米或更小）（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐力度：中等）。
建议1.4：对于无条件进行胸腔镜活检或胸膜活检的患者，对于无胸腔积液的患者，临床医师应进行细针穿刺活检。（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议2.0：胸腔积液的细胞学评估可以作为间皮瘤的初步筛查试验，但敏感度不够。当需要明确的组织学诊断时，必须通过胸腔镜或CT引导的活组织检查以明确诊断（推荐类型：证据为基础；证据质量：中级；推荐强度：强）。
建议3.0：免疫组织化学检查应作为组织学检查的补充，使用预期选定的恶性胸膜间皮瘤阳性标记物（如calretinin，角蛋白5/6和核WT1）以及间预期选定的阴性的标记（如CEA，EPCAM， Claudin 4，TTF-1）。这些标志物应在鉴别诊断中可作为其他标志物的补充（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议4.1：间皮瘤报告应明确是上皮型，肉瘤样或者混合型，因为这些亚型具有明确的预后意义（推荐类型：基于证据；证据质量：高；推荐强度：强）。
建议4.2：在具有足够组织的手术、胸腔镜或胸膜活检中，可进行间皮瘤上皮与肉瘤样组分的进一步分型和定量（推荐类型：非正式共识；推荐强度：中等）。
建议5.0：基于非肿瘤组织的生物标记物，不具有预测预后或监测肿瘤反应的敏感性和特异性，因此不建议使用（推荐类型：基于证据；证据质量：中级；推荐强度：中等）。
建议6.0：虽然胸膜间皮瘤的肿瘤基因组测序目前已经完成，可能在不久的将来会应用于临床，但目前尚不推荐（推荐类型：基于证据；证据质量：中级；推荐强度：中等）。
二、分期
建议1.1：推荐使用胸部CT扫描和和上腹部静脉造影做为判断间皮瘤患者初始分期的检查（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议1.2：FDG PET / CT通常可以作为判断间皮瘤患者初始分期的检查。但对于不考虑进行根治性手术治疗的患者不予推荐（推荐类型：基于证据；证据质量：中级；推荐强度：强）。
建议1.3：如果在胸部和上腹CT或PET / CT上观察到异常，提示腹部转移性疾病，则应考虑静脉或口服造影剂情况下，进行更精细的腹部（+/-骨盆）CT扫描（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议1.4：MRI（最好配合静脉造影）检查可以进一步评估肿瘤侵入膈肌，胸壁，纵隔和其他区域（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：中等）。
建议1.5：对于考虑进行外科肿瘤细胞减灭术的患者，如果存在纵隔淋巴结，应考虑使用纵隔镜和/或支气管内超声（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐力度：强）。
建议1.6：如果在初次PET / CT或胸部CT扫描中检测到对侧胸膜异常，可采用对侧胸腔镜检查以排除对侧疾病（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：中等） 。
建议1.7：对于影像学上腹腔内存在可疑疾病且无其他手术禁忌证的患者，强烈建议进行腹腔镜检查（推荐类型：以证据为基础；证据质量：中等；推荐强度：强） 。
建议2.1：目前的AJCC / UICC分期系统仍然难以应用于包含T分期和 N分期两个部分的临床分期，因此在预测预后方面可能并不精准。医生应该认识到，对于临床I / II期的患者，手术中很可能会出现升期现象（推荐类型：基于证据；证据质量：高；推荐强度：强）。
建议3.1：间皮瘤测量的最佳方法，是需要有经验的放射科医师，根据修订的RECIST标准，在CT显像上进行测量。需要计算最多六个测量位点的总和，垂直于胸壁或纵隔测量至少1厘米的厚度，在三个CT断面的每一个上不超过两个位置，轴向间隔至少1厘米（推荐类型：基于证据；证据质量：中级；推荐强度：强）。
建议3.2：通过CT扫描评估肿瘤体积可以增强临床分期的判断和提供预后信息，但仍是观察性研究，因此不推荐（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议3.3：建议根据RECIST标准，通过多次连续CT扫描确定肿瘤反应分类（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）。
三、化疗
建议1.1：推荐间皮瘤患者使用化疗，因为化疗可以改善生存和生活质量（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议1.2：对于无症状的上皮组织和最小胸膜疾病的非手术首选患者，选择化疗前，可进行密切观察（推荐类型：专家共识；推荐强度：中等）。
建议1.3：PS评分为2的患者可单独提供单药化疗或姑息治疗。 PS≥3的患者应接受姑息治疗（推荐类型：基于证据；证据质量：低；推荐力度：中等）。
建议2.1：对于间皮瘤患者推荐的一线化疗方案是培美曲塞联合铂类。同时，也应该给患者提供参加临床试验的选择（推荐类型：基于证据；证据质量：高；推荐强度：强）
建议3.1：将贝伐单抗加入培美曲塞可改善部分患者的存活率，因此可用于无贝伐单抗禁忌症的患者。随机临床试验显示贝伐单抗与顺铂/培美曲塞联用具有获益；而贝伐单抗与卡铂/培美曲塞联用的数据尚不足以提供明确推荐（推荐类型：基于证据；证据质量：高；推荐强度：中等）
基于证据；证据质量：中级；推荐强度：中等）。
建议4.0：在不能耐受顺铂的患者中，可以使用卡铂作为顺铂的替代（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议5.1：以培美曲塞为基础的二线治疗，可用于培美曲塞一线化疗疾病控制时间持续6个月以上的胸膜间皮瘤患者（推荐类型：基于证据；证据质量：低；推荐强度： 中等）。
建议5.2：鉴于二线化疗在间皮瘤患者中的活性非常有限，建议患者参与临床试验（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议5.3：对于不能进行临床试验的患者，长春瑞滨可作为二线治疗推荐（推荐类型：基于证据；证据质量：低；推荐力度：中等）。
建议6.1：无症状的上皮间皮瘤患者和非手术候选的低肿瘤负荷患者，可在开始全身治疗前进行观察（推荐类型：基于证据；证据质量：低；推荐强度：中等）。
建议6.2：一线培美曲塞化疗应进行4至6个周期。对于疾病稳定或有反应的患者，推荐在此时中断化疗（建议类型：基于证据；证据质量：低；推荐力度：中等）。
建议6.3：没有足够的证据支持在间皮瘤患者中使用培美曲塞进行维持治疗，因此不建议（推荐类型：基于证据；证据质量：低；推荐强度：强）。
四、手术治疗
建议1.1：对于选择早期疾病的患者，强烈建议进行肿瘤细胞减灭术手术（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；强度推荐：强）。
建议1.2：作为单一治疗方法，细胞减灭术通常是不够的；应进行额外的抗肿瘤治疗（化疗和/或放射治疗）。治疗建议应由多学科（包括胸科医生，肺科医师，放射医师）一起讨论决定（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议1.3：跨横膈疾病、多灶性胸壁浸润或经组织学证实的对侧纵隔或锁骨上淋巴结受累的患者，应先行新辅助治疗，然后再考虑细胞减灭术。对侧（N3）或锁骨上（N3）疾病应该是手术的禁忌症（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议2.1：组织学确诊为肉瘤样间皮瘤的患者不应该提供细胞减灭手术（推荐类型：以证据为基础；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议2.2：患有同侧组织学证实的纵隔淋巴结受累的患者只能在新辅助化疗或辅助化疗的情况下进行细胞减灭术。这些患者最好的选择是参加临床试验。 （推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议3.0：最大的外科细胞减灭手术涉及胸膜外全肺切除术（EPP）或肺保留选择（胸膜切除术/剥脱术[P / D]，扩大的P / D）。 当进行最大的细胞减灭术时，为减少手术和长期风险，肺保留选择应该是首选。 EPP可以在高度选择的患者中进行，或在技术卓越的医院进行（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议4.1.1：只有符合特定术前心肺功能标准，没有胸腔外疾病证据，并且能够接受多种治疗方法（辅助或新辅助治疗）的患者，才应该考虑最大的细胞减灭术（肺保留或非肺保留） ）（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议4.1.2：对于胸腔积液患者，PS2或更高患者，或由于疾病范围或合并症状而无法进行最大化的细胞减灭术的患者，考虑姑息性治疗方法如隧道式永久性导管置入术或部分切除的胸腔镜检查和/或胸膜固定术。在后一种情况下，应在手术过程中进行额外的活检以确认病理诊断。如果患者正在接受研究治疗的评估，应获取用于分子和/或免疫分析的材料（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议4.2：对于有症状的心包积液患者，可以进行经皮导管引流或心包窗（推荐类型：基于证据；证据质量：高；推荐强度：强）。
建议5.1：由于外科手术细胞减灭术预计不会达到R0切除，因此强烈建议应该使用化疗和/或放疗的联合治疗（推荐类型：基于证据；证据质量：中级；推荐强度：强）。
建议5.2：可以在联合治疗的前提下或术后给予化疗（推荐类型：基于证据；证据质量：低；推荐力度：中等）。
建议5.3：辅助放疗可能与局部复发的风险降低有关，可用于细胞减灭术后。放射治疗是复杂的，建议应在有经验的中心进行（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：中等）。
建议5.4：在多学科治疗的情况下，可以在术前或术后给予4-6周期的培美曲塞/铂类化疗（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；强度推荐：中等）。
建议6.0：腔内治疗（化学疗法或光动力疗法）可以在经验丰富的中心进行，最好是在临床试验的情况下，因为这种治疗在改善结果方面的作用是不确定的（推荐类型：基于证据；证据质量：低；推荐力度：弱）。
建议7.1：由于存在肿瘤植入胸壁的风险，因此不建议对细胞减灭术患者进行安置隧道胸膜导管（推荐类型：基于证据；证据质量：中级；推荐强度：强）。
建议7.2：对于不能进行减瘤术的患者，可以提供带通路的胸膜导管或胸膜固定术（通过胸管或胸腔镜进行），并在执行时尽量保证切口的个数和尺寸最小。应寻求包括外科的多学科治疗，以优化胸腔积液的治疗并考虑研究性腔内治疗（推荐类型：基于证据；证据质量：中级；推荐强度：强）。
五、放射治疗
建议1.1：一般不应提供预防性的放射治疗，以防止病灶复发（建议类型：基于证据；证据质量：高；推荐强度：中等）。
建议1.2：建议对切除了干细胞、组织病理学阳性的患者提供辅助放疗（推荐类型：基于证据；证据质量：中；推荐强度：中等）。
建议2.1：放疗应作为缓解症状性疾病的有效治疗方式（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议2.2：建议在间皮瘤患者中应用放射标准治疗方案治疗间皮瘤（8Gy3分数，4 Gy3five分数或3 Gy310分数）（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议4.2：胸腔新辅助放射治疗可提供给进行非肺保护性减瘤手术的患者。但毒性仍不确定，仅在临床试验的情况下，在经验丰富的中心进行（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：中等）。
建议5.1：胸腔内辅助调强放射治疗可以提供给进行肺保留细胞减灭术（P / D或EPD）的患者，但毒性仍不确定，最好在临床试验的情况下，在经验丰富的中心进行（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：中等）。
建议5.2：由于潜在的严重肺部毒性，新辅助放疗不建议对肺保留减瘤术的患者实施（推荐类型：非正式共识；推荐强度：强）。
建议6.1：对于姑息性放疗，电子，二维，三维和调强放疗可能被认为是适当的技术，取决于治疗目标和器官位置（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议6.2：对于辅助或新辅助半胸部放射治疗，可以提供3D或调强放射治疗。在丰富治疗经验的中心可以考虑质子治疗，最好是在临床试验的情况下（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议7.0：建议标准剂量测定指南用作辐射毒性确定的预测指标（推荐类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）
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