bioRxiv：中药黄芩素可能是抗新冠病毒的良药

截至2020年4月10日，全球确诊病例累计超过160万例，死亡9.6万余例。这些数字每天都会更新，而且预计还会进一步增加。SARS-CoV-2的主要蛋白酶3C样蛋白酶（3CLpro）在冠状病毒中高度保守，并且对于病毒多蛋白的成熟过程至关重要。黄芩的根已被广泛用于中药治疗与病毒感染有关的症状。黄芩提取物具有广谱抗病毒活性。

黄芩素具有广谱抗病毒、抗菌、抗炎作用。黄芩素的抗病毒作用包括抗RNA病毒、HIV病毒、呼吸道合胞病毒、登革热病毒、流感病毒以及抗DNA病毒。计算机分子对接发现黄芩素与2019新冠病毒3CL水解酶的结合能与洛匹那韦和瑞德西韦相同，且黄芩素与ACE2的结合能为-35.56 kJ/mol，KEGG分析黄芩素可能通过作用于PIK3CG和AKT1靶点调节T细胞受体信号通路治疗2019新冠病毒。黄芩素可呈剂量依赖性抑制H1N1病毒mRNA中后期合成。黄芩素和利巴韦林体外抗H1N1的细胞半数毒性浓度分别为45.39、15.26 μg/mL，EC50分别为8.45、4.10 μg/mL，TI分别为5.37、3.72，黄芩素比利巴韦林具有更高的抗病毒作用。采用MTT法检测黄芩苷浓度0.125 g/L治疗组的细胞存活率最高，抗流感病毒有效率达94.6%，IC50为16.2 mg/L，TI为21.34。但是，黄芩素对新冠病毒的药理作用研究还没有详细资料。

黄芩

最近，北京大学来鲁华及中国疾病预防控制中心谭文杰共同通讯在预印版平台bioRxiv 在线发表未经同行评审的题为“Scutellaria baicalensis extract and baicalein inhibit replication of SARS-CoV-2 and its 3C-like protease in vitro”的研究论文，该研究发现发现黄芩的乙醇提取物在体外抑制SARS-CoV-2 3CLpro活性和SARS-CoV-2在Vero细胞中的复制，EC50为0.74μg/ ml。在黄芩的主要成分中，黄芩素强烈抑制SARS-CoV-2 3CLpro活性，IC50为0.39μM。该研究进一步鉴定了来自其他草药的四种黄芩素类似物化合物，它们在microM浓度下可抑制SARS-CoV-2 3CLpro活性。

梅斯医学小编注：EC50为0.74μg/ ml，其作用已经与氯喹，瑞德西韦一致了。但是，黄芩素除直接抗病毒外，还具有免疫调节等诸多作用。

SARS-CoV-2 的基因组大小为30kb，编码蛋白酶（3C样蛋白酶，3CLpro）和RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）以及几种结构蛋白。SARS-CoV-2病毒体由结合到RNA基因组的核衣壳（N）蛋白和由膜（M）和包膜（E）蛋白组成的包膜，包被三聚体刺突（S）蛋白。 S蛋白与2型肺细胞和肠上皮细胞质膜上的ACE2结合。结合后，S蛋白被宿主膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2裂解，促进病毒进入。

尽管已报道了SARS-CoV和MERS-CoV 3CLpro的许多抑制剂，但不幸的是，它们均未进入临床试验。受先前研究的启发，通过实验确定了几种抑制SARS-CoV-2的3CLpro活性和病毒复制的抑制剂，并解决了一些复杂的晶体结构。另外，已经提出了许多临床上使用的HIV和HCV蛋白酶抑制剂作为COVID-19的可能疗法，其中一些目前已进行临床试验。具有不同化学结构的高效SARS-CoV-2 3CLpro抑制剂需要进一步探索。

中医（TCM）中药和方剂长期以来一直用于治疗病毒性疾病。其中一些已通过临床测试以治疗COVID-19。黄芩的根，在中药中被广泛用于清热，清火，排毒，止血。值得注意的是，黄芩提取物表现出广谱抗病毒活性，包括ZIKA，H1N1，HIV和DENV。在中国，数种黄芩提取物的混合物或纯化合物已被批准用作抗病毒药，例如黄芩素胶囊（用于治疗肝炎）和黄芩片（用于治疗上呼吸道感染）。黄芩中大多数的成分是类黄酮。据报道，来自其他植物的类黄酮也能轻度抑制SARS和MERS-CoV 3CLpro。

该研究的目的是探索黄芩及其成分化合物的抗SARS-CoV-2活性。该研究发现黄芩的乙醇提取物在体外抑制SARS-CoV-2 3CLpro活性和SARS-CoV-2在Vero细胞中的复制，EC50为0.74μg/ ml。

在黄芩的主要成分中，黄芩素强烈抑制SARS-CoV-2 3CLpro活性，IC50为0.39μM。该研究进一步鉴定了来自其他草药的四种黄芩素类似物化合物，它们在microM浓度下可抑制SARS-CoV-2 3CLpro活性。总而言之，黄芩提取物具有有效的抗SARS-CoV-2活性，而黄芩素和类似物是强效的SARS-CoV-2 3CLpro抑制剂。

梅斯医学小编注：事实上中草药的复杂性，通过一些新的技术，如基于网络药理学和分子对接技术研究结果还显示：小檗碱、槲皮素、黄连碱、黄芩素与2019冠状病毒3CL水解酶的结合能均高于参照药物洛匹那韦的亲和力，具有强结合性，作用于PTGS2、 HSP90AA1、 ESR1等靶点调节，可以多途径多靶点作用于2019新冠病毒。

大黄素主要通过抑制病毒的吸附和穿入过程而阻止病毒复制，在基因转录水平抑制IE2 mRNA表达，阻碍E基因L基因的转录表达，致使病毒复制周期无法按线性完成。大黄素对SARS-CoV有抑制作用，可以显著阻断S-蛋白与血管紧张素转换酶蛋白的相互作用，并能抑制S-蛋白逆转录病毒的感染，并且呈现剂量依赖性。

鱼腥草具有复杂的成分可以分离鉴定出220个化合物，具有广谱抗病毒、抑菌、抗炎、抗氧化、增强免疫、抑制肺纤维化，改善肾损伤、保肝等作用。鱼腥草水提物可以显著抑制冠状病毒3CL蛋白酶。

连翘酯苷A具有抗菌、抗内毒素、免疫调节、抗炎症、抗氧化、抗感染、解热作用，还有抗病毒作用。PCR法检测细胞内受体和抗病毒基因mRNA的表达发现连翘酯苷A具有抗IBV作用，且能激活感染细胞内受体（MDA5、LGP2和NLRC5）和抗病毒基因（IRF7、IFN-Gt和IFN-B）。

张伯礼院士也进行了大量研究，尤其通过中药组分库数据显示，虎杖中的虎杖苷对冠状病毒的抑杀作用最强。中药组分库数据显示，有两种药材对新冠状病毒可能具有活性。一个是虎杖，其中的虎杖苷对冠状病毒的抑杀作用最强。第二个就是马鞭草，对于冠状病毒引起的肺部的损伤，特别是小气道的损伤，微血栓，有很强烈的活性。

柴胡三萜皂苷类活性成分柴胡皂苷A可抑制H1N1病毒的复制，下调NF-κB信号，减少caspase 3依赖性病毒核糖核蛋白核输出。

梅斯医学小编评：

总之，中药的复杂性限制了中药的研究与发展，但是，也正因为复杂性，在对抗新病毒时，又多了一件利器！这正如矛与盾一样。过于单一分子，很容易获得肯定的疗效，但是病毒等微生物容易对之产生耐药；过于复杂的组分，可能很难达到有效的抗微生物浓度，但是这些微生物耐药的难度大大增加，所谓自然界一物克一物的道理吧。

原始出处：

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.10.035824v1

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