ARD：由类风湿性关节炎相关 DRB1*04:01 分子、主要糖基化胶原蛋白 II 肽和 T 细胞受体组成的三分子复合物中的关键相互作用
2022-03-19 网络 网络
这项研究提供了新的晶体结构信息，揭示了DRB1*04:01在将翻译后修饰的抗原决定簇呈递给RA患者的T细胞中的功能。
目的：类风湿性关节炎 (RA) 是一种自身免疫性疾病，与主要组织相容性复合体 (MHC) II类等位基因DRB1*04:01密切相关，该等位基因编码一种结合自身肽以呈递给T 细胞的蛋白质。本研究在原型T细胞决定簇的分子水平上表征了DRB1*04:01 (HLA-DRA*01:01/HLA-DRB1*04:01) 的自身抗原呈递功能，重点是翻译后修饰的胶原蛋白II型 (Col2) 衍生肽。
方法：通过共结晶测定与肽HSP70289-306、瓜氨酸化CILP982-996和半乳糖基化Col2259-273复合的DRB1*04:01分子的晶体结构。通过对肽刺激和荧光DRB1*0401/Col2259-273四聚体复合物结合的激活标记CD154的细胞荧光检测分析来自DRB1*04:01阳性RA患者的外周血单核细胞中研究了对Col2259-273特异的T细胞。从单细胞分选的四聚体阳性T细胞中克隆编码T细胞受体(TCR)α链和β链的cDNA，并通过慢病毒载体转移到TCR缺陷型 Jurkat 76细胞中。
结果：晶体结构鉴定了与DRB1*04:01 结合的肽和暴露于T细胞的潜在侧链。 Col2259-273中的主要TCR识别位点是可以被半乳糖基化的赖氨酸残基。RA T细胞对 DRB1*04:01呈递的Col2259-273的反应取决于赖氨酸264处的肽半乳糖基化。功能表征的Col2259-273特异性TCR的动态分子模型提供了与 DRB1*04:01/Col2259-273 复合的糖基化赖氨酸264的差异变构 T 细胞识别的证据。
结论：这项研究提供了新的晶体结构信息，揭示了DRB1*04:01在将翻译后修饰的抗原决定簇呈递给RA患者的T细胞中的功能。通过对RA T细胞、T细胞受体(TCR) 克隆和原型三分子复合物的分子建模的比较分析，深入了解了DRB1*04:01环境中未修饰和糖基化Col2的TCR 识别。MHC-肽-TCR相互作用为识别翻译后修饰的RA T细胞决定簇提供了新的分子见解，该决定簇在小鼠Col2诱导关节炎的致关节炎和致耐受反应中具有已知的主要作用。
出处：
Ge C, Weisse S, Xu B, et al. Key interactions in the trimolecular complex consisting of the rheumatoid arthritis-associated DRB1*04:01 molecule, the major glycosylated collagen II peptide and the T-cell receptor. Annals of the Rheumatic Diseases 2022;81:480-489.
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