氢气治疗自闭症的疗效分析

摘要

根据中国残疾人联合会保守估计，我国0至20岁以上的自闭症患者约有500万。自闭症的病因目前还不清楚，其病理生理学机制亦十分复杂。目前，学者们的广泛认为，氧化应激在孤独症的病理生理机制上有重要作用。

研究发现，自闭症的一些症状是由氧化应激导致的【1】。例如：自闭症患者的尿液中，氧化应激标志物水平高于对照组，其水平与自闭症的严重程度正相关【2】；自闭症患者的脂质过氧化水平增加[1-7]，自闭症儿童对氧化应激的易感性高于对照组【3】，一些自闭症儿童的还原型谷胱甘肽总水平降低，而活性氧和氧化型谷胱甘肽水平升高，谷胱甘肽S移换酶（glutathione S-transferase，GST）和过氧化氢酶的活性水平降低【4】。（谷胱甘肽S移换酶是一组与肝脏解毒功能有关的酶，过氧化氢酶存在于红细胞及某些组织内的过氧化体中，它的主要作用就是催化H₂O₂分解为H₂O与O₂，使得H₂O₂不与O₂在铁螯合物作用下反应生成有害的-OH）

氢气在预防氧化应激【5】方面两个优点。首先，它能减少羟基自由基；其次，氢不与其他活性氧物质发生反应。据报道，氢对某些疾病具有治疗效果，例如肝损伤【6】，预防动脉粥样硬化【7】等，同时，有人提出氢可以减轻自闭症的一些症状【8】。

第一章：自闭症和氧化应激的关系

美国学者Colin A. Heberling等人【9】提出了一个氧化应激和自闭症的关系模型。首先，氧化应激引起硫代谢异常；其次，引起肠道细菌异常或细菌过度生长；最后，由此引起肠道通透性增加，使有毒物质透过肠道进入血液系统，再突破血脑屏障影响大脑发育。整个过程如下图所示。

为了揭示自闭症可能的发病机制，在通过血清、尿液检验，寻找可靠的ASD生物标志物的研究中，有证据表明ASD患者在转甲基化和转硫代谢途径方面存在缺陷，这与含硫氨基酸（蛋氨酸、半胱氨酸）的代谢有关【10、11】。

甲基化和转硫途径

与对照组相比，ASD患者代谢物腺苷和 SAH（S-腺苷高半胱氨酸）含量升高，蛋氨酸、SAM（Sadenosyl 蛋氨酸）、高半胱氨酸、胱硫醚和半胱氨酸含量减少。分析结果表明ASD患者的SAH和腺苷存在代谢瓶颈，氧化应激被认为是主要原因。

这种代谢缺陷会造成一系列危害。半胱氨酸是产生谷胱甘肽生产的物质之一，谷胱甘肽是人体的天然抗氧化剂，也是体内有毒重金属代谢的主要参与者。ASD患者中谷胱甘肽的含量减少，表明存在氧化应激。所以，ASD患者更容易受到有毒重金属的影响。试验也发现，ASD患者尿液样本中的汞含量明显低于对照组，证明了毒重金属代谢功能受损【12】。

ASD患者对外来有毒物质，尤其是酚类化合物的解毒能力也存在缺陷。例如退烧、止痛药扑尔敏（主要成分是对乙酰氨基酚），其代谢需要将硫酸盐转移到外源性化合物上。硫酸盐的合成需要半胱氨酸，而ASD患者体内半胱氨酸水平低于正常人。因此，氧化应激也是导致这种损害的原因。

综上，ASD患者更容易受氧化应激影响、造成有毒重金属、酚类化合物的代谢功能受损。

在另一项研究中，双歧杆菌和乳酸杆菌菌株被证明具有抗氧化作用，双歧杆菌的作用比乳酸杆菌的作用更大【13】。双歧杆菌数量减少，会导致对氧化应激的敏感性增加，从而使硫代谢不足，并增强脱硫弧菌的生长（因此甚至更多地抑制双歧杆菌的生长），这种变化也会引起有害菌种入侵。

第二章：氢气对神经系统性疾病治疗作用

各种研究都强调了氢气通过降低氧化应激（OS）水平发挥其积极作用【14】。有许多方便有效的氢气给药途径，例如吸入氢气、口服富氢水 （HRW）、注射富氢生理盐水（HS） 、直接作用于患处（如淋浴、滴眼液等）【15】。

氢气对不同急性神经元疾病的有益作用

在安全性方面。吸入氢气不会影响血压、身体酸碱度、体温等生理指标，几乎没有副作用，因为它只与会•OH等自由基发生作用。

1、氢气对人类神经退行性疾病模型的影响

氢气可清除ROS自由基，在减轻许多组织和器官（包括心脏、大脑和肺）的炎症方面极为有效【16】。富氢水因其抑制炎症反应、减轻神经元凋亡的功能，被广泛研究【17】。

帕金森病（PD）是由大脑中多巴胺能神经元（dopaminergic neuron）细胞大量死亡导致的，也是继阿尔茨海默病（AD）之后，排名第二的神经退行性疾病。它由两种机制导致，一是过度的氧化应激（OS），二是泛素－蛋白酶体系统的异常。泛素－蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80%以上蛋白质的降解【18】。多巴胺本身是一种促氧化剂，当多巴胺能细胞暴露于高水平的ROS中，在神经元细胞中，异常的泛素-蛋白酶体系统经会诱导不溶性α-突触核蛋白的积累，最终导致神经元细胞死亡，而氢气可以逆转这种影响。

氢气对各种疾病作用的试验

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，其特征是不规则的β-淀粉样蛋白 （Aβ）和tau聚集【19】。各种研究已经证明了，氢气在不同的阿尔茨海默病（AD）模型中的积极作用。例如，富氢水可以预防认知障碍、降低氧化应激（OS）水平【20】，同时观察到氢水能缓解束缚应激后海马齿状回神经增殖抑制；在脑室内注射Aβ（1-42） 老年性痴呆动物模型中，通过含氢生理盐水治疗，发现学习和记忆障碍减轻、Aβ减少、神经炎症减轻，同时观察到氢水能抑制脂质过氧化和炎症介质，如IL-6和TNF-α【21】。氢气这种保护作用，是由于激活了c-Jun n末端激酶（JNK）和核因子κB （NF-κB）通路【22】。一项对痴呆症小鼠模型的研究发现，氢水降低了氧化应激（OS）水平，防止了记忆、认知能力的下降，同时增加了小鼠的寿命。

2、氢气对自闭症、脑瘫、智力迟缓的治疗作用

脑部病变是自闭症、脑瘫、智力迟缓和其他各种障碍发展的关键因素【23】。围产期窒息是造成新生儿脑损伤的主要原因之一，吸入氢气可减少新生儿缺氧引起的神经元凋亡【24】。

氢气还可以刺激能量代谢以减少神经元损伤。例如，它可以上调FGF21的表达【25】。一项研究表明，利用七氟醚，导致小鼠出现类似于自闭症的异常社会行为【26】，而氢气体处理，消除了小鼠中由七氟醚引起的氧化应激的增加，从而改善了自闭症相关症状。

3、氢气对其他神经系统疾病的治疗作用

大量研究表明，中枢神经系统疾病的发生率很高，例如视网膜缺血【27】。使用含氢滴眼液，可抑制OH的增加，减少氧化应激（OS）导致的细胞凋亡对视网膜造成的损害，保护缪勒氏细胞（在维持视网膜的结构和功能中起着重要作用）、星形胶质细胞、小胶质细胞等免受氧化应激（OS）带来的影响。

在发展中国家，脑外伤、脊髓损伤，每年会导致大量数患者死亡和残疾。氢气可以保护脑外伤引起的神经元细胞死亡，这是因为吸入氢气可防止氧化应激（OS）产物的生成，并提高内源性抗氧化剂（SOD 和 CAT）在脑组织中的酶活性，起到保护作用【28】。另外，氢气治疗也能预防脑部脓毒症和LPS炎症【29】。

第三章 氢气用于自闭症治疗的动物实验

自闭症谱系障碍 （ASD） 是一种神经发育障碍，伴有持续的社交（SIs）障碍、沟通障碍、重复刻板行为、更高的焦虑水平等【30、31】。越来越多的研究表明：自闭症的发生和脑部炎症致有关，自闭症患者表现出神经炎症、炎症反应失调和免疫异常的特征，这些特征不仅能在围产期观察到，而且各年龄段自闭症患者中，都能观察到【32】。解剖学证据也表明：自闭症谱系障碍患者，大脑的某些区域存在神经炎症，进一步的分析表明存在强烈的免疫反应.

动物实验表明，母体免疫激活可以显著改变后代的行为，出现社交障碍和其他类似自闭症的行为【33】。同时，实验还发现免疫失调，这证实了将围产期感染与自闭症联系起来的临床证据。由此，通过抗炎治疗和抗氧治疗，可以显示改善自闭症患者的症状【34】。

氢分子抗氧化、抗凋亡和抗炎作用【35】。氢气可以通过吸入、注射富氢盐水 （HRS） 或口服富氢水 （HRW）进入人体，氢分子很容易透过血脑屏障、到达大脑等药物难以到达的器官。基于自闭症免疫系统的失调和氢的抗炎特性，来自中国河北医科大学的研究团队，研究旨在使用母体丙戊酸（VPA）暴露的小鼠模型，研究氢气对自闭症样行为的潜在影响。

实验选用30只雌性和15只雄性小鼠（体重20-25 g），置于温度（22℃）、湿度（60％）一致，12小时光/暗循环，小鼠可以随意获取食物和水。12.5天后，将30只怀孕的雌性小鼠分成5组，第1组小鼠仅注射生理盐水（标为NAV组），第2至第5组，先通过丙戊酸（VPA）诱导出现自闭症症状。之后，第二组提供不含氢的普通水（标为VEH组），另外三组在不同阶段提供富氢水。其中，产后第1天~21天为一组（标为PHV 组），产后13~21天为一组（标为PVS 组），产后13~42天分为一组（标为PVL）。然后，在产35~42天进行测试。

测试结果如上图所示：雌性小鼠（母体）经过通过丙戊酸（VPA）诱导

1、OFT测试中，出现了明显的焦虑症状（图A、图E）;

2、NSF测试中，出现了食欲减退的症状（图C、图G）;

后代小鼠经过通过富氢水酸（HRW）干预后，

1、OFT测试中，没有出现明显的焦虑症状（图B、图F）；

2、NSF测试中，食欲未见明显改变（图D，图H）。

综上，研究团队认为：母体经过富氢水干预后，减少了后代小鼠因自闭症引发的焦虑症状。

进一步的分析表明：

1、富氢水干预，逆转了后代小鼠的过度敏感症状

如上图所示，这种逆转在雌性和雄性小鼠身上，都得到了体现。

2、富氢水干预，改善了后代小鼠的社交障碍，且在雌性和雄性小鼠身上，都得到了体现。

3、富氢水干预，阻断了后代小鼠的炎症反应

如上图所示，富氢水干预后，逆转了白细胞介素-6（IL-6）（图A、图D）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）（图B、图E）的血清水平升高；同时，对脑源性神经营养因子 （BDNF）（图C、图F）没有产生任何的不利影响。

综上，研究团队认为考虑到氢气临床试验中，没有毒性作用报告，安全性高、使用简单，氢气干预应作为未来预防和治疗ASD的潜在新方法进一步研究。

第四章 氢气治疗自闭症的临床试验

正常情况下，人体内的氧化-抗氧化系统之间存在平衡。当这种平衡被破坏，氧化损伤就会出现，导致炎症反应、蛋白质羰基化、DNA 损伤和脂质过氧化【36、37】。

关于氧化应激在精神类疾病中存在的证据越来越多，例如自闭症、双向情感障碍等等【38、39】。活性氧 （ROS） 的产生和代谢，在病理生理学中起重要作用【40】。研究发现，患者体内抗氧化系统核心，谷胱甘肽和还原型谷胱甘肽水平、抗氧化酶活性均低于健康人。

氢气是一种无色无味的气体，具有快速扩散、并通过脂质膜进入细胞的能力，因此很容易渗透到细胞中的线粒体和细胞核等细胞器。它还很容易穿过血脑屏障，这有助于进入目标器官，并直接作用于患处。另外，也未见不良反应的相关报道【41】。氢气通过与羟基自由基反应，保护大脑免受继发性氧化损伤【42】。

另外，在自闭症患者中，发现线粒体功能受损【43】。氢气能够保护线粒体和细胞核DNA免受羟基自由基的伤害，防止抗霉素治疗后线粒体膜电位下降【44】。一项随机对照试验表明，富氢水可减少线粒体肌病患者的线粒体功能障碍和炎症反应【45】。这些都为氢气用于自闭症的康复治疗，提供了理论支持。

根据中国残疾人联合会保守估计，我国0至20岁以上的自闭症患者约有500万。自闭症的病因目前还不清楚，其病理生理学机制亦十分复杂。

相对于其他神经变性疾病，自闭症患者的大脑要发育得较差，由此导致了氧化应激损害的风险。因为他们大脑的不成熟的抗氧化系统，不足以保护由增多的活性氧引起的损害。

自闭症患者存在脑组织发育障碍，神经细胞产生过量活性氧（ROS）自由基，超出了其过氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的清除能力，最终造成组织炎症。

由于大脑的脂肪酸浓度高，氧需求高，抗氧化物浓度低和氧化还原活性铁的有效性高，因此脑和血脑屏障对氧化损害更敏感。临床和实验室检查，也发现自闭症患者存在血脑屏障的缺损。研究发现，氧化应激导致血脑屏障的脑网状结构受损，在孤独症中，常报道睡眠障碍、易惊醒等，这是网状结构功能失调的表现。

由于血脑屏障存在，药物不易从血液中进入脑实质中，这也是药物对自闭症效果有限的原因。2021年，深圳大学的何前军教授和南方医科大学喻志强教授，合作研究发现：氢气可以很容易地穿过血脑屏障，迅速地进入脑组织。

目前，国内多家医疗机构，已经开始了将氢气用于自闭症儿童康复的临床试验。如魏佑震教授团队（上海市东方医院），济南市第二妇幼保健院儿保科孤独症训练中心等【46】。

2022年10月，由山东省启元慢病康复研究所立项的《自闭症儿童综合利用“氢+”调理真实世界数据研究》，得到了山东大学附属齐鲁医院，山东省第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医学），山东省立第三院等单位的支持，专业的临床医生来进行项目观察和分析【47】。

未来，氢气干预有望成为自闭症康复治疗的一种新手段。

结论

氢气具有许多生物学特性，其抗炎症、抗氧化和抗凋亡机制的特性，使其成为多种疾病的有力的候选治疗方案。未来，研究重点应放在氢气的剂量、给药方式、药代动力学、生物学等方面，以促进临床应用。

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【46】济南医院：“氢气吸入”，自闭症儿童的新选择.济南医院微信公众号

【47】关于征集参与《自闭症儿童综合利用“氢+”调理真实世界数据研究》机构的通知.山东省启元慢病康复研究所