Science:基于机制设计出特异性靶向于耐药性胶质瘤的药物,有望攻克胶质瘤

2022-08-06 转化医学新前沿 MedSci原创

美国耶鲁大学Seth B. Herzon团队报道了选择性靶向耐药胶质瘤药物基于机制的设计。相关研究成果发表在2022年7月29日出版的国际知名学术期刊《科学》。这种策略可以为神经胶质瘤的新疗法铺平道路

美国耶鲁大学Seth B. Herzon团队报道了选择性靶向耐药胶质瘤药物基于机制的设计。相关研究成果发表在2022年7月29日出版的国际知名学术期刊《科学》。这种策略可以为神经胶质瘤的新疗法铺平道路,并作为开发利用特定 DNA 修复缺陷对抗耐药性肿瘤的药物提供基础。

神经胶质瘤是一种在我们身体的神经胶质细胞中形成的肿瘤。它们执行支持、调节、分泌和保护功能,并在记忆形成过程中发挥重要作用。胶质母细胞瘤影响大脑和脊髓,被称为最具侵袭性的脑癌。

胶质母细胞瘤是最常见的恶性脑肿瘤。它的侵略很快,以至于每 20 名患者中只有 1 名可以在确诊后存活五年。就算用手术、放疗和常规化疗之后,患者的平均生存时间也只有 14 个月左右。

目前,这种疾病的治疗包括放射治疗和化疗药物替莫唑胺 (TMZ) 的组合。但目前有个问题,许多患者对药物表现出耐药性,因此需要一种更简单的胶质母细胞瘤治疗方法。

大约一半的胶质母细胞瘤和超过三分之二的II级和III级胶质瘤缺乏DNA修复蛋白O6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶(MGMT)。MGMT缺陷型肿瘤最初对DNA甲基化剂替莫唑胺(TMZ)有反应,但经常通过失配修复(MMR)途径获得耐药性。

研究人员报告了通过在MGMT沉默肿瘤中诱导MMR非依赖性细胞选择性杀伤来克服这种耐药机制的药物的开发。这些药物沉积动态DNA损伤,可通过MGMT逆转,但在MGMT缺陷环境中缓慢演变为链间交联,导致MMR非依赖性细胞死亡,在体外和体内毒性较低。该发现可能会为胶质瘤带来新的治疗方法,并可能代表一种新的范式,用于设计利用特定DNA修复缺陷的化疗药物。

原始出处:

Lin K, Gueble SE, Sundaram RK, Huseman ED, Bindra RS, Herzon SB.Mechanism-based design of agents that selectively target drug-resistant glioma.Science. 2022 Jul 29;377(6605):502-511. doi: 10.1126/science.abn7570

 

 

 
 
 
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