了解PD-1与PD-L1，助你更好读懂免疫治疗
2019-06-11 张云香 肿瘤资讯
程序性死亡受体-1（PD-1）是重要的免疫检查点，通过与两个配体PD-L1和PD-L2的作用而抑制T细胞的活化及细胞因子的产生，在维持机体的外周免疫耐受上发挥至关重要的作用。肿瘤细胞通过表达的PD-L1与PD-1结合，实现免疫逃逸。近年来，利用抗PD-1／PD-L1 的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路，在多种实体瘤中显示出卓越的抗肿瘤疗效。为帮助广大临床医生更深刻的理解PD-1/ PD-
程序性死亡受体-1（PD-1）是重要的免疫检查点，通过与两个配体PD-L1和PD-L2的作用而抑制T细胞的活化及细胞因子的产生，在维持机体的外周免疫耐受上发挥至关重要的作用。肿瘤细胞通过表达的PD-L1与PD-1结合，实现免疫逃逸。近年来，利用抗PD-1／PD-L1 的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路，在多种实体瘤中显示出卓越的抗肿瘤疗效。为帮助广大临床医生更深刻的理解PD-1/ PD-L1单抗的作用机理，以下将详细梳理PD-1/ PD-L1蛋白的结构、两者相互作用机制以及影响PD-L1表达的因素。
张云香副教授，副主任医师，硕士研究生导师，潍坊市人民医院病理科主任、潍坊市精准病理诊断中心主任，中华医学会病理分会细胞学组委员，中华医学会山东省病理学会细胞学组委员，山东省病理学会分子病理学组副组长，山东省抗癌协会病理分会青年副主任委员，潍坊医学会病理分会主任委员，潍坊市病理质控中心主任，潍坊市抗癌协会病理分会主任委员，中国研究型医院学会分子诊断专业委员会委员，中国民族医药学会精准医学分会理事，山东省疼痛研究会神经病理和分子病理专业委员会副主委。学术成绩：完成及主持省科技攻关课题2项，完成及主持市科技发展计划课题3项，参与省及市科技发展计划课题6项。曾获得山东省科技成果二等奖、创新成果三等奖、山东省教育厅教学成果奖、潍坊市科技成果1等奖、2等奖、3等奖。以第一作者在国家级及核心期刊发表论文30余篇，SCI论文7篇，主编着作1部，副主编着作2部。
PD-1和PD-L1的结构
PD-1属于CD28家族成员，是由288个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜糖蛋白，它的结构主要包括胞外免疫球蛋白超家族结构域、由22个氨基酸组成的茎干区、疏水的跨膜区以及约95个氨基酸残基组成的胞内区。胞内区尾部有2个独立的酪氨酸残基，N端的酪氨酸残基参与构成一个免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif，ITIM），C端酪氨酸残基则参与构成一个免疫受体酪氨酸转换基序（immunoreceptor tyrosine based switch motif ，ITSM）。人PD-1单抗由位于2号染色体上的Pdcd1基因编码。
PD-L1蛋白是由290个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜蛋白，在人体内，由位于9号染色体上包括7个外显子的Cd274基因编码。PD-L1可于活化的T细胞、B细胞、树突状细胞（Dendritic cells，DC）、巨噬细胞、单核细胞或经IFN-γ刺激的角质细胞、内皮细胞、成肌细胞表面表达上调。
PD-1和PD-L1结合对免疫系统的影响
PD-1 与PD-L1在激活的T细胞表面结合后，促使PD-1 的ITSM结构域中的酪氨酸发生磷酸化，进而引起下游蛋白激酶Syk和PI3K去磷酸化，抑制下游AKT、ERK等通路的活化，最终抑制T细胞活化所需基因及细胞因子的转录和翻译，发挥负向调控T细胞活性的作用。
PD-L1表达调控的影响因素
PD-1是表达在免疫细胞上的共刺激受体，如T细胞、B细胞、DC、自然杀伤细胞和肿瘤浸润淋巴结细胞（TILs），PD-L1和PD-L2为PD-1的配体，两者表现为不同的表达模式。PD-L1组成性的低表达于抗原递呈细胞（APCs）、以及非造血细胞，如血管内皮细胞、胰岛细胞以及免疫豁免部位（如胎盘、睾丸和眼睛）；PD-L2只在被激活的巨噬细胞和DC中有表达。此外，PD-L1还在肿瘤细胞上高表达，其在肿瘤细胞中的表达受到多种因素的调控，总结如下。
1. 通过基因变异和表观遗传性修饰调节PD-L1表达
近期的研究显示，基因变异和表观遗传学修饰可以直接控制PD-L1表达，进而调节免疫治疗疗效：①基因变异。染色体9p24.1区的重排（包括基因扩增和转位）可以导致PD-L1和PD-L2表达上调，同时活化JAK2-STAT信号通路，上调PD-L1转录和蛋白丰度。此外，Kataoka等的研究发现通过干扰PD-L1基因3’-非转录区（UTR）也可以上调PD-L1表达。②表观遗传学修饰。近期，两个团队的研究发现PD-L1是BRD4的直接转录靶点。如Zhu等的研究发现BET抑制剂可以显着抑制PD-L1表达；同时，研究发现BET抑制剂可以抑制肿瘤细胞、DC和巨噬细胞上的PD-L1表达，通过增强抗肿瘤细胞毒性T细胞活性抑制肿瘤进展。Johnstone等的研究发现BET蛋白抑制剂的抗肿瘤活性依赖宿主免疫系统。泛基因层面分析显示，PD-L1下调是BET抑制剂介导抗肿瘤反应的主要机制。此外，一些研究还提示经典Ⅰ类HDAC抑制剂可以通过增强PD-L1基因组蛋白乙酰化作用，导致PD-L1基因启动子维持在松散的染色质状态，进而上调PD-L1表达。
2. 在转录水平调节PD-L1表达
越来越多的证据揭示多种上游信号通路，通过活化一些与PD-L1基因启动子区域结合的重要转录因子，在转录水平调节PD-L1表达。包括INFγ-JAK-STAT信号通路，NF-κB通路、乏氧诱导因子（HIF-1）、c-Myc、MAPK通路、PI3K通路、EGFR通路、Hippo通路等。
3. 通过MicroRNAs调节PD-L1表达
越来越多的证据显示，miRNAs可以直接靶向PD-L1 mRNA的3’-UTR区控制PD-L1表达和抗肿瘤免疫。
4. 通过转录后修饰调节PD-L1表达
研究发现，PD-L1可以通过进行不同的蛋白转录后修饰（PTM）来影响其稳定性、内化、定位以及生理和病理功能。包括通过多聚泛素化调节PD-L1稳定性、EGF刺激后通过泛素化调节PD-L1蛋白稳定性、COP9信号转导小体5（CSN5）脱泛素调节PD-L1蛋白、GSK3β和AMPK影响PD-L1蛋白磷酸化进而影响PD-L1蛋白稳定性等。
5. 通过DNA损伤通路调节PD-L1表达
如上所述，JAK-STAT-IRF1通路可以调节PD-L1表达，而DNA损伤通路则在调节JAK-STAT通路上扮演重要角色。
总结
靶向PD-1/PD-L1通路的抗肿瘤免疫治疗的成功，为我们更好的治疗和潜在治愈肿瘤提供了希望。未来，我们将继续探索如何进一步提高抗PD-1/ PD-L1单抗的疗效以及覆盖更广泛的人群。深入了解PD-1/ PD-L1蛋白结构，明确调节PD-1/PD-L1 通路的机制，将有助于开发新的治疗策略，克服抗PD-1/PD-L1 单抗耐药，进而改善肿瘤免疫治疗疗效。
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