绝经后HR+晚期乳腺癌内分泌治疗的策略
2019-07-27 佚名 肿瘤资讯
乳腺癌已经成为严重危害女性身心健康的“头号杀手”，其发病率和死亡率均高居首位。而我国各级医疗机构水平参差不齐，因此，江苏省抗癌协会、江苏省医学会于2019年7月19日~21日共同主办了第十届全国乳腺癌高峰论坛（南京）。激素受体阳性乳腺癌患者占乳腺癌整体的大半，在目前的治疗方案多样化的情况下，仍有会出现内分泌耐药与疾病的复发、转移。分享乳腺癌内分泌诊疗的策略与思考。
乳腺癌已经成为严重危害女性身心健康的“头号杀手”，其发病率和死亡率均高居首位。而我国各级医疗机构水平参差不齐，因此，江苏省抗癌协会、江苏省医学会于2019年7月19日~21日共同主办了第十届全国乳腺癌高峰论坛（南京）。激素受体阳性乳腺癌患者占乳腺癌整体的大半，在目前的治疗方案多样化的情况下，仍有会出现内分泌耐药与疾病的复发、转移。分享乳腺癌内分泌诊疗的策略与思考。
殷咏梅，教授、主任医师、博导，南京医科大学第一临床医学院副院长，中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员，CSCO智慧医疗专家委员会副主任委员，CSCO患者教育专家委员会候任主任委员，中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员，中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究委员会常委，中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟副理事长，吴阶平医学基金会肿瘤医学部常委。
李薇，博士、副主任医师、副教授、硕士生导师，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员，中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会委员，江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员，江苏省研究型医院肿瘤分子靶向治疗专业委员会秘书，江苏省“科教强卫工程”青年人才，美国南卡莱罗那大学医学院访问学者。
既往多项研究显示，约6%新诊断的乳腺癌存在转移性疾病，20%~50%的病例会从早期复发进展为远端复发，约65%~75%的乳腺癌患者是激素受体阳性。而对于激素受体阳性晚期乳腺癌来说，内分泌治疗是非常重要的治疗手段。对于晚期乳腺癌患者来说，治疗的目标是能够延长患者的总生存与无进展生存，并能控制患者症状，预防并发症的发生，并改善患者生活质量。
目前激素受体阳性患者的内分泌治疗，内分泌单药选择可以有：氟维司群，非甾体类AI或甾体类AI以及他莫昔芬；而内分泌联合方案则包含CDK4/6抑制剂+氟维司群、CDK4/6抑制剂+AI、氟维司群+alpelisib、氟维司群+依维莫司、依西美坦+依维莫司、他莫昔芬+依维莫司等方案可供临床选择，这些可选方案亦已经被NCCN指南接受。那么，面对如此众多的选择，临床如何抉择？
当下有为，最有效的内分泌单药——氟维司群
研究显示，氟维司群与雌激素竞争性结合ER，亲和力高达89%，而他莫昔芬仅为2.5%，氟维司群与他莫昔芬相比，与ER亲和力显着更高。而与AI抑制雌激素产生相比，氟维司群通过作用于细胞角蛋白CK8、CK18在核基质受体细胞角蛋白的结合使受体接近蛋白酶体从而诱发降解。因此氟维司群作为内分泌治疗的选择优于他莫昔芬，也优于AI。
Ⅱ期的FIRST试验是一项随机、开放标签、多中心平行对照研究，入组绝经后HR+、未经氟维司群、阿那曲唑针对晚期疾病治疗的局部晚期/转移性乳腺癌患者205例，分别接受氟维司群500mg（n=102例）或阿那曲唑1mg（n=103例）治疗。结果显示，使用氟维司群500mg优于阿那曲唑，氟维司群能够显着延长PFS 和OS，两组中位PFS分别为23.4个月和13.1个月（HR 0.66；95%CI 0.47~0.92；P=0.01；），两组中位OS分别为54.1个月和48.4个月（HR 0.70；95%CI 0.50~0.98；P=0.04；）。
而Ⅲ期FALCON研究是一项全球多中心、随机、双盲的临床试验，入组绝经后激素受体阳性之前未接受内分泌治疗的晚期乳腺癌患者462例，按1：1随机分入氟维司群单药组与阿那曲唑单药组。主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS、ORR、DOR、安全性等。研究达到主要终点，ITT人群中位PFS分别为16.6个月和13.8个月（HR 0.797；95%CI 0.637~0.999；P=0.0486；）差异具有统计学意义。两组的临床获益率CBR分别为78%（180/230）和74%（172/232）。在无内脏转移亚组分析中，氟维司群单药较阿那曲唑延长PFS 9.5个月，两组中位PFS分别为22.3个月和13.8个月（HR 0.592；95%CI 0.419~0.837）。
Global CONFIRM 研究[3]入组内分泌治疗失败的激素受体阳性绝经后进展期乳腺癌患者，这些患者在辅助治疗结束1年内进展，或接受晚期一线分泌治疗失败，分别使用氟维司群500mg和氟维司群250mg，结果显示，氟维司群500mg对比250mg显着延长PFS和OS，两组中位PFS分别为6.5个月和5.5个月（HR 0.80；95%CI 0.68~0.94；P=0.006；）；两组OS分别为26.4个月和22.3个月（HR 0.81；95%CI 0.69~0.96；P=0.02；）。
而China CONFIRM研究[4]则入组既往内分泌治疗后进展或复发的绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者，研究达到主要终点PFS，两组中位PFS分别为8.0个月和4.0个月（HR 0.75；95%CI 0.54~1.03；P=0.078）；在AI后亚组观察到临床获益，两组中位PFS分别为5.8个月和2.9个月（HR 0.65；95%CI 0.42~1.03）。在纳入六项随机临床试验的meta分析结果显示，相较于其他内分泌治疗，氟维司群500mg用于一线HR+晚期乳腺癌能够显着改善CBR（59% vs 65%；OR 1.33；P=0.035），可是更多患者获益。
临床都希望最终能够获得总生存的获益，ER阳性晚期乳腺癌单药内分泌治疗目前有OS获益的临床研究均来自氟维司群，因此可以说氟维司群是唯一有总生存获益的单药内分泌治疗药物。目前对于绝经前患者一线内分泌治疗的PROOF研究亦在进行中，研究入组绝经前激素受体阳性晚期乳腺癌患者，这些患者为辅助他莫昔芬/托瑞米芬治疗中或治疗后复发，随机1：1入组氟维司群+戈舍瑞林或阿那曲唑+戈舍瑞林组，主要研究终点是PFS，次要研究终点包括ORR、OS、CBR、DoR、安全性和耐受性等。
基于多项临床试验，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》2019版在兼顾药物可及性及临床试验证据的前提下，对激素受体阳性晚期乳腺癌的Ⅰ级推荐将氟维司群作为首选。
未来可期，联合治疗的基石——氟维司群
PALOMA-3研究结果表明，既往内分泌治疗进展（包括AI或TAM），包括正在辅助内分泌治疗或者停止辅助治疗12个月内进展，或是复发转移阶段内分泌治疗中进展的患者，CDK4/6抑制剂（哌柏西利）联合氟维司群较单独使用氟维司群改善PFS（9.2个月vs 3.8个月），OS可延长6.9个月，未达到统计学差异，但是在既往内分泌治疗敏感的亚组中，OS显着延长10个月，差异有统计学意义。MONARCH-2研究[7]中约有70%患者为经AI治疗进展，结论证实CDK4/6抑制剂（abemaciclib）联合氟维司群较氟维司群单药延长PFS，分别为16.4个月和9.3个月（HR 0.55， P<0.01）。MONALEESA-3研究[8]入组绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，旨在评估CDK4/6抑制剂联合氟维司群对比氟维司群单药治疗初诊晚期转移性乳腺癌及（新）辅助内分泌治疗12个月后复发（一线）或二线（一线治疗后进展或辅助治疗12个月内复发）内分泌治疗患者的大型随机、双盲、安慰剂对照临床试验。入组患者随机2：1接受CDK4/6抑制剂（ribociclib）+氟维司群或安慰剂+氟维司群。研究结果显示，研究者评估的主要终点PFS在两组分别为20.5个月和12.8个月（HR 0.593；95%CI 0.48~0.732；P=0.00000041）。
进一步亚组分析结果表明，在一线治疗的亚组中联合治疗组目前尚未达到研究终点，而氟维司群单药治疗组PFS达到了18.3个月；而对于二线及早期复发的亚组，联合治疗组的PFS也显着高于氟维司群单药治疗组，两组PFS分别为14.6个月和9.1个月（HR 0.565；95%CI 0.428~0.744；）。
综合多项在晚期一线氟维司群联合CDK4/6抑制剂治疗HR+晚期乳腺癌的临床试验，氟维司群+CDK4/6抑制剂的联合方案有望获得最长PFS。
除了CDK4/6抑制剂，目前还有多项对氟维司群联合方案的探索：
与mTOR抑制剂的联合，PrECOG0102研究是对氟维司群联合依维莫司或安慰剂治疗既往AI治疗耐药的绝经后激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌的随机、双盲Ⅱ期研究，目前研究结果显示，两组中位PFS为10.4个月和5.1个月（HR 0.60；95%CI 0.40~0.92；P=0.02）。
与AKT抑制剂联合，FAKTION研究是对AI经治的ER阳性转移性乳腺癌使用capivasertib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群的Ⅱ期研究，主要研究终点是研究者评估一项治疗人群的PFS。结果显示氟维司群联合capivasertib可显着提高ORR（12%vs41%），两组PFS分别为4.8月和10.3月，并有明显改善OS的趋势，两组中位OS分别为20个月和26个月，（HR 0.59）。
与PI3K抑制剂联合，SOLAR-1研究是对alpelisib+氟维司群治疗PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的研究，主要研究终点是PIK3CA突变队列的PFS，亚组分析结果显示，在PIK3CA基因融合突变患者的PFS得到有效延长。
基于多项研究的成果，目前氟维司群+CDK4/6抑制剂已经纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》2019版，且多项联合试验着均显示氟维司群是CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂等新兴靶向治疗联合的基石。在氟维司群已经纳入全国各地医保目录的前提下，更多的激素受体阳性乳腺癌患者能从氟维司群的治疗中获益。
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