Cell Metabolism:旧药可新用!Cell子刊揭示糖皮质激素药物相关副作用的遗传位点

2021-07-15 fuweiwei1 生物探索

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Mitchell A. Lazar团队在Cell Metabolism上发表文章,揭示糖皮质激素药物相关副作用的遗传位点。

糖皮质激素类药物(GC)可以说是在临床上使用最广泛的药物,它可以用来治疗严重炎症、自身免疫性疾病、器官移植排异、血液系统疾病和很多皮肤疾病,在此次新冠肺炎中也起到不可忽视的作用。

但即使如此,糖皮质激素在临床的使用仍然受限,主要原因在于其代谢方面的副作用,如肝脏代谢异常导致高血糖、高血脂、脂肪肝等,严重者可出现肾功能不全、骨代谢异常等不可逆的临床阶段,这些都大大限制了GC的使用。了解GC的代谢途径,并找到其相关副作用的分子遗传基础成了有待解决的科学难题。

近日,来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Mitchell A. Lazar团队在Cell Metabolism上在线发表了题为“Individual-specific functional epigenomics reveals geneticdeterminants of adverse metabolic effects of glucocorticoids”的文章,揭示糖皮质激素药物相关副作用的遗传位点。

首先,研究人员观察了人干细胞来源的脂肪细胞和肝细胞两种细胞类型对激素类药物地塞米松(Dex)的个体特异性反应。通过基因本体(GO)和基因集富集分析(GSEA)显示,由Dex调节的基因在包括对GC的反应、脂质生物合成过程和胰岛素信号通路在内的通路中得到富集。并且确定了两个代谢基因PCSK1和GPD2是由Dex以个体特异性方式唯一诱导或抑制的。此外,脂肪细胞和肝细胞也展示出细胞类型特异的药物反应。

两种细胞类型的个体特异性 Dex 反应

随后,研究人员进一步探讨了Dex反应的分子遗传机制,实验表明,数百个单核苷酸多态性(SNPs)可以影响GR或其转录因子的结合域来调控GR在基因组上的结合,从而影响药物的反应。在个体特异性GR结合位点上显着富集与代谢特征相关的SNPs,包括体重指数(BMI)、胆固醇、糖尿病和甘油三酯水平。通过ATAC-seq和CHIA-PET实验,进一步揭示部分SNPs可以通过影响较远位置的转录因子的结合而调节GR基因组的结合。而另一组通过影响染色质可及性或染色质结构来调节Dex反应的变体。

遗传变异决定GR功能和Dex反应

最后,研究团队改变脂肪细胞和肝细胞中GC反应性的遗传变异对临床药物治疗的代谢副作用的预测作用。研究人员观察了在儿童医院使用GS治疗的400例急性淋巴细胞白血病的儿童,结果发现rs10980797的G等位基因与AA个体相比,个体发生高血糖的增加了近5倍;rs10881935中A等位基因有利于PPP1R3C的GR结合和Dex诱导,PPP1R3C缺乏的小鼠循环甘油三酯水平增加。这些都说明SNPs可以预测患者发生GS相关副作用的风险而不影响药物的疗效。

实验机制图

总之,本篇文章通过用有效的GC处理多个个体脂肪干细胞来源的脂肪细胞和诱导多能干细胞来源的肝细胞,发现了细胞类型特异性和个体特异性的GC反应,为识别严重不良反应的人群奠定了基础。更重要的是,研究人员致力研究靶向特定转录因子的药物,为使用GC治疗癌症和免疫疾病的个体化和精准医疗提供了前进方向。

原始出处:

WenxiangHu, et al. Individual-specific functional epigenomics reveals genetic determinants of adverse metabolic effects of glucocorticoids. Cell Metabolism, 2021.

 

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