右兰索拉唑通过抑制肺动脉平滑肌细胞向成纤维细胞转化来预防肺动脉高压

肺动脉高压 (PAH) 是一种罕见的恶性疾病，定义为静息时平均肺动脉压 (mPAP) ≥ 25 mmHg。为了更早地促进患者护理，建议将诊断阈值降低到 20 mmHg。PAH 的特点是持续的肺血管收缩和进行性血管重塑，最终导致右心室衰竭和过早死亡。据报道，肺血管张力升高是由一氧化氮 (NO)和前列环素等血管扩张剂失衡引起的，以及血管收缩剂，例如 endothelin-1 (ET-1)。虽然包括内皮素受体拮抗剂 (ERA)、前列环素类似物和衍生物、磷酸二酯酶 5 抑制剂 (PDE-5i) 和可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 刺激剂在内的几种靶向疗法可用于治疗 PAH，但预后不良和高死亡率仍未解决。

目前针对 PAH 的疗法主要是肺血管扩张剂。然而，有一种理论认为，肺血管重塑的过程驱动中膜肥大、内膜增生和血管纤维化，这是 PAH 的主要病理特征。肺动脉平滑肌细胞 (PASMCs) 已被广泛证明参与肺血管重塑。PASMC 在正常肺动脉中保持收缩表型，以调节血管舒缩张力和血管口径。为应对缺氧，PASMC 经历异常表型转换为成纤维细胞，从而诱导血管纤维化。PAH 患者血管病变中的 PASMCs 表现出肿瘤样表型，例如异常过度增殖、抗凋亡和能量代谢改变。目前的 PAH 特异性疗法主要依赖于血管舒张而不是血管重塑过程。

可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 是 PAH 的一个有吸引力的目标。据报道，其激活能够逆转肺血管重塑。为了证明右兰索拉唑可能刺激 sGC 和抑制 PAH，我们进行了几项体内实验，发现右兰索拉唑增加了鸟苷 3', 5'-环磷酸盐 (cGMP) 的产生，并在野百合碱中显示出良好的抑制肺动脉高压和血管重塑的功效。

研究目的：

在临床前动物模型中验证抗酸药右兰索拉唑可预防肺动脉高压（PAH），并寻找右兰索拉唑对这一新适应症的可能作用机制。

研究方法：

在 PAH 动物模型中评估右兰索拉唑在体内减弱 PAH 的功效。通过酶联免疫吸附试验 (ELISA) 测量 PAH 大鼠血浆鸟苷 3', 5'-环磷酸 (cGMP)。为了研究右兰索拉唑在体外的抗 PAH 作用，进行了原代培养的肺动脉平滑肌细胞 (PASMCs) 的增殖和迁移试验。此外，通过单细胞核糖核酸（RNA）测序和RNAscope研究了右兰索拉唑对血管平滑肌细胞（VSMC）成纤维细胞转化的作用。

研究结果：

右兰索拉唑可减轻野百合碱 (MCT)、缺氧诱导的 PAH 大鼠和 SU5416/缺氧 (SuHy) 诱导的 PAH 小鼠的病理过程。右兰索拉唑干预显着抑制升高的右心室收缩压 (RVSP)、右心室肥大和肺血管壁厚度。此外，MCT 诱导的 PAH 大鼠的血浆 cGMP 在接受右兰索拉唑后恢复。在体外，右兰索拉唑可以抑制血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）刺激的PASMCs的增殖和迁移。此外，右兰索拉唑通过抑制 VSMC 特异性多光谱谱系追踪小鼠中 VSMC 表型向成纤维细胞样细胞的转变，显着改善了肺血管重塑。

研究结论：

右兰索拉唑可通过促进 cGMP 生成来预防 PAH，并通过抑制 PASMC 的增殖、迁移和向成纤维细胞样细胞的表型转变来抑制肺血管重塑。因此，PAH 可能是右兰索拉唑的新适应症。

参考文献：

Jiao Q, Zou F, Li S, Wang J, Xiao Y, Guan Z, Dong L, Tian J, Li S, Wang R, Zhang J, Li H. Dexlansoprazole prevents pulmonary artery hypertension by inhibiting pulmonary artery smooth muscle cell to fibroblast transition. Am J Transl Res. 2022 Aug 15;14(8):5466-5479. PMID: 36105026; PMCID: PMC9452313.