刚刚结束的ESMO会议，盘点下结直肠癌海报专场的8个研究！
2019-10-08 Siyu 医咖会
笔者于9月27日至10月1日参加了在巴塞罗那举办的2019 ESMO年会。ESMO全名，European Society for Medical Oncology，即欧洲肿瘤内科学会。笔者去听了29号下午的结直肠癌海报专场报告的session，整理下这个专场的8个研究，和大家分享！这次海报汇报总共分享了8个主题，依次为：526PD- TRIUMPH研究：针对转移性结直肠癌伴肿瘤组织或循环肿瘤D
笔者于9月27日至10月1日参加了在巴塞罗那举办的2019 ESMO年会。ESMO全名，European Society for Medical Oncology，即欧洲肿瘤内科学会。笔者去听了29号下午的结直肠癌海报专场报告的session，整理下这个专场的8个研究，和大家分享！
这次海报汇报总共分享了8个主题，依次为：
527PD- MOUNTAINEER试验初始结果：曲妥珠单抗(T)和图卡替尼治疗转移性结直肠癌伴HER2扩增患者。
528PD- 在微卫星稳定的转移性结直肠癌中，克隆性和DNA修复突变对于血浆肿瘤突变负担(pTMB)和免疫治疗效果的影响。
进一步说明：plasma tumor mutation burden (pTMB)，即血浆肿瘤突变负担，是免疫检查点治疗的一种预测性生物学指标，可以通过循环肿瘤DNA(ctDNA)检测到。
529PD- 通过对转移性结直肠癌甲基化循环肿瘤DNA检测，早期判断治疗效果。
530PD- 接受抗表皮因子受体治疗患者治疗结果和中转扩增信号的关联性。
531PD- PERSERIDA研究：以帕尼单抗(P)和化疗(CT)作为一线药物治疗RAS野生型(wt)转移性结直肠癌病人，且通过循环DNA检测RAS顺序突变。（阴性结果）
532PD- 晚期结肠癌的术前FOLFOX化疗：基于FOxTORT试验的病理分析。
533PD- BACCI试验：二期随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究，卡培他滨（C）和贝伐单抗（B）+ atezolizumab (A)或安慰剂，用于治疗难治性转移性结直肠癌。
下面会就每个研究介绍一些结果和细节：
第一篇
526PD-TRIUMPH：Primary efficacy of a phase II trial of trastuzumab (T) and pertuzumab (P) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) with HER2 (ERBB2) amplification (amp) in tumor tissue or circulating tumor DNA (ctDNA)：A GOZILA sub-study
TRIUMPH研究：针对转移性结直肠癌伴肿瘤组织或循环肿瘤DNA中HER2(受体酪蛋白激酶基因)扩增病人，曲妥珠单抗(T)联合帕妥珠单抗(P)疗效的II期试验。
由日本柏駅的Yoshiaki Nakamura等学者进行。
方法：
招募肿瘤组织或者循环DNA确认有RAS野生型或者ERBB2扩增的转移性结直肠癌病人，这些病人属于难治性或者对标准的变异治疗（包括表皮因子受体阻滞剂）不耐受。病人每三周接受T药和P药治疗。首要结局指标是确认的客观反应率（confirmed objective response rate， ORR）。在两个人群都分析客观反应率：即肿瘤组织阳性人群和循环DNA阳性病人。需要达到预期的ORR 30%所需要的样本量是25人。
结果：
第一次反应率评估于2019年1月7日完成，在7个中心招募的19个病人中，18人可评估反应率。ERBB2-扩增在14个病人的组织和循环DNA中都可以检测到。17和15个病人分别被分配到了组织阳性组和循环DNA阳性组。经过5.4个月随访，在组织阳性组，有6个病人确认有反应(ORR = 35%， 95% confidence interval [CI] 14-62%； 1 CR and 5 PR)，在循环DNA组，5个病人有反应(ORR = 33%， 95% CI 12-62%； 1 CR and 4 PR). 两个组的无进展生存期中位数为4个月。其中2个病人有严重不良反应。
结论：
TRIUMPH研究达到了首要结局，展示了T药和P药治疗难治性转移性结直肠癌（伴癌组织中或循环DNA中ERBB2扩增）的潜力和可接受的毒副作用。循环DNA驱动子突变可以用来预测初期的抗药性。
官方链接：
https：//oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2019-Congress/TRIUMPH-Primary-Efficacy-of-a-Phase-II-Trial-of-Trastuzumab-T-and-Pertuzumab-P-in-Patients-pts-with-Metastatic-Colorectal-Cancer-mCRC-with-HER2-ERBB2-Amplification-amp-in-Tumor-Tissue-or-Circulating-Tumor-DNA-ctDNA-A-GOZILA-Sub-study
第二篇
527PD-Trastuzumab and tucatinib for the treatment of HER2 amplified metastatic colorectal cancer (mCRC)：Initial results from the MOUNTAINEER trial
MOUNTAINEER试验初始结果：曲妥珠单抗(T)和图卡替尼治疗转移性结直肠癌伴HER2扩增患者。
由美国达勒姆的Ramon Salazar等学者进行。
方法：
MOUNTAINEER是一个多中心、公开标签的单臂2期试验。病人是RAS野生型的转移性结肠癌患者，且伴有HER2扩增/过表达（通过NGS、FISH或IHC确认）。病人需之前经过5-氟尿嘧啶，奥沙利铂，伊立替康和抗VEGF抗体治疗。之前接受过抗HER2治疗的病人需要被排除。病人每日口服两次图卡替尼300mg，加接受T药的标准治疗（静脉输注，3星期）。首要结局指标是根据PERCIST指南1.1版本而定的客观反应率（ORR）。使用两阶段的弗莱明设计（Fleming design），本研究比较了两组病人的ORR， null组（A study proceeds to the second stage unless the null hypothesis， that the true tumour response rate is below some specified value， is already accepted at the end of stage one.即第一阶段没有无效，病人才会进入第二阶段）和alt组（ alternative hypothesis， that the tumour response rate is higher than the null hypothesis value）分别为20%（10人）和40%（25人）。至少8个病人达到了首要结局点。
补充一下两阶段的设计的含义，Two-stage designs are commonly used in phase II oncology trial to mitigate the risk of exposing patients to an inefficacious drug. Typically， the decision of moving into stage 2 enrollment is made based on response rate in stage 1 patients； and trials are designed in the hypothesis testing framework. 如果在第一阶段药物有疗效（根据第一阶段的反应率），病人才会进入第二阶段的试验。这样避免病人用药无效果。
结果：
2019年4月26日，26位病人入组，22位病人完成药物反应评估。病人中位数年龄为52.5岁。在22位经评估的病人中，客观反应率（ORR）为55%。临床获益率为64%。随访时间的中位数为10.6月，无进展生存期中位数为6.2月，总生存期中位数为17.3月。
结论：
病人对于曲妥珠单抗(T)和图卡替尼联合治疗可以比较好的耐受，可达到首要疗效结局指标。研究还会继续。
官方链接：
https：//oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2019-Congress/Trastuzumab-and-tucatinib-for-the-treatment-of-HER2-amplified-metastatic-colorectal-cancer-mCRC-Initial-results-from-the-MOUNTAINEER-trial
第三篇
528PD-Impact of clonality and DNA repair mutations on plasma tumor mutation burden (pTMB) and immunotherapy efficacy in microsatellite stable (MSS) metastatic colorectal cancer (CRC) in CCTG CO.26
在微卫星稳定的转移性结直肠癌中，克隆性和DNA修复突变对于血浆肿瘤突变负担和免疫治疗效果的影响。
英文标题中，CCTG为Canadian Cancer Trials Group的简写，即加拿大癌症试验小组。该研究由温哥华的Jonathan Loree等学者进行。
背景资料：
我们之前研究了难治性结直肠癌病人中，进行血浆肿瘤突变负担筛选后，用durvalumab和tremelimumab (D+T)两种药（PD-L1和CTLA-4阻滞剂）做治疗会受益（与 best supportive care ， BSC， 最佳支持治疗比）。
方法：
在CO.26研究中，我们在166为转移性结直肠癌病人中，通过GuardantOMNI assay方法检测循环DNA， 研究由于体细胞变异导致的血浆肿瘤突变负担（pTMB）。
结果：
血浆肿瘤突变的中位数为16.3个突变/兆碱基（单位mts/Mb）。拥有大于28 mts/Mb的病人，D+T药治疗组总生存率最高(HR 0.34， 90% CI 0.18-0.63， p-interaction=0.070)，而在BSC组病人总生存率最差(HR 2.59， 90% CI 1.46-4.62)。总共发现4044个突变，其中2718是亚克隆（即可探测的突变最大等位基因频率小于10%）。许多基因与血浆肿瘤突变负担和治疗效果相关，但仅有BRCA1突变可以预测治疗效果，一些信息可以参见下表：
结论：
克隆和亚克隆突变都会带来血浆肿瘤突变负担的增加，且与D+T治疗获益相关联。ctDNA可以作为评估肿瘤进展的一个契机，揭示肿瘤组织中不能展现的信息。
官方链接：
https：//oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2019-Congress/Impact-of-clonality-and-DNA-repair-mutations-on-plasma-tumor-mutation-burden-pTMB-and-immunotherapy-efficacy-in-microsatellite-stable-MSS-metastatic-colorectal-cancer-mCRC-in-CCTG-CO.26
第四篇
529PD-Early identification of treatment effect by methylated circulating tumor DNA in metastatic colorectal cancer
通过对转移性结直肠癌甲基化循环肿瘤DNA检测，早期判断治疗效果。
此研究由丹麦瓦埃勒的Caroline Thomsen等学者进行。
方法：
研究纳入转移性结直肠癌病人接受一线标准治疗加化疗（5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、贝伐单抗）。高甲基化神经肽Y（NPY）循环肿瘤DNA（甲基化ctDNA）通过PCR分析测得，作为一个标志物。治疗开始前和治疗两个疗程后从血浆中分别测甲基化ctDNA水平。根据甲基化ctDNA水平，病人被分为两组。第一组甲基化ctDNA降低水平为0或者0的95%置信区间内。第二组包括甲基化ctDNA水平稳定、增加或轻微降低。两组比较无进展生存期和总生存期。
结果：
分析了107位病人，每人两份血标本。两组的无进展生存期有明显差别，9.5月和7.4月。总生存期也有明显差别，25.4月和13.5月。
结论：
一线治疗中，一周期后化疗后的甲基化ctDNA水平貌似把病人划分成了治疗获益不同的两组。这项指标的有效性需要在未来经过随机分组对照研究验证。
官方链接：
https：//oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2019-Congress/Early-identification-of-treatment-effect-by-methylated-circulating-tumor-DNA-in-metastatic-colorectal-cancer
第五篇
530PD-Association between transit-amplification signature and outcomes of patients treated with anti-epidermal factor receptor (EGFR) therapy in colorectal cancer
接受抗表皮因子受体治疗患者治疗结果和中转扩增信号的关联性。
该研究由英国萨顿的Elisa Fontana等学者进行。
背景资料：
在结直肠癌中，中转扩增（transit-amplifying， TA）亚型在对抗表皮因子受体治疗敏感的肿瘤中富集。同时，其他亚型中有TA基因表达的肿瘤可能也有抗表皮因子受体治疗获益有关。我们研究了TA表达（class1为表达，class2为不表达）和抗表皮因子受体治疗的结直肠癌病人的治疗效果之间的关系。
方法：
福尔马林固定石蜡包埋的组织从一个回顾性探索性队列研究（D组）和一个独立临床试验队列（V组）中搜集，且用nCounter assay方法进行TA级别分组。并进行亚组分析，如扩展的RAS / BRAF野生型、细胞系和病人源性的异种移植性。在原发性/转移性癌组织和不同的平台上评估这种生物标志物的移动性。
结局：
共收集295例合格的样本，D组和V组分别84和121例。Class1组的病人有明显较长的无进展生存期[PFS； D – adjusted (adj) HR 1.95 (1.15-3.31) p？<？0.01； V – adj HR 1.59 (1.07-2.37) p？<？0.02] 和更高的疾病控制比例[D – adj p？<？0.0001； V adj p？<？0.001]。
结论：
在原发性或者转移性结直肠癌病人中测量TA可以精确选择基因野生型病人用以接受抗表皮因子受体治疗。也可以解释不同病人对于该治疗不同的获益程度。
官方链接：
https：//oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2019-Congress/Association-between-transit-amplifying-signature-and-outcomes-of-patients-treated-with-anti-epidermal-growth-factor-receptor-EGFR-therapy-in-colorectal-cancer
第六篇
531PD-Sequential RAS mutation testing in cfDNA in RAS wild type (wt) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients (pt) treated with panitumumab (P) and chemotherapy (CT) in first line (1L)： PERSERIDA study
PERSERIDA研究：
以帕尼单抗(P)和化疗(CT)作为一线药物治疗RAS野生型(wt)转移性结直肠癌病人，且通过循环DNA检测RAS顺序突变。
研究由西班牙科尔多瓦的Manuel Valladares-Ayerbes等学者进行。RAS基因突变时，其编码的蛋白可能会引起肿瘤。所有的RAS蛋白都是GTPases（三磷酸鸟苷），在细胞中扮演分子开关的角色，调节信号通路。大约30%的人类肿瘤都可以检测到RAS突变。
(cited from：https：//www.news-medical.net/life-sciences/Ras-Genes-and-Cancer.aspx)
研究背景：
在临床，循环DNA基因分型可能对于病人选择和治疗检测疗效有潜在的好处。我们分析了一线治疗病人（固体组织活检是RAS野生型）在不同时间点循环DNA的RAS突变信息，进行评估，揭示临床相关性。
方法：
前瞻性、多中心地纳入转移性结直肠癌病人（固体组织活检是RAS野生型）且让其接受标准治疗。在开始接受一线治疗、开始后20(± 2)周、肿瘤进展期三个时间点进行液体活检（为了搜集cfDNA信息）。用PCR进行ctDNA检测。三个突变等位基因频率(MAF)截值分别设定为1%， 0.1% & 0.02%。
结局：
无进展生存期的中位数为11.7月。根据基线液体活检的任何截值，两组都没有明显的总应答率差别，在MAF为0.02%时，RAS野生型病人（80人）总应答率为78.7%，RAS突变型病人（13人）总应答率为61.5%。MAF与总ctDNA水平也不相关联。带突变的ctDNA病人比例随时间发生改变，量最小时是在第20周时。
结论：
虽然MAF下降时RAS突变型病人的临床指标会升高，在不同的MAF截值情况下，通过在P+CT治疗期间不同时期评估ctDNA以示RAS突变状态（这些病人固体活检是RAS野生型的），ctDNA所示的RAS突变状态可能不会是无进展生存期和总生存期的预测指标。
官方链接：
https：//oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2019-Congress/Sequential-RAS-mutation-testing-in-cfDNA-in-RAS-wild-type-wt-metastatic-colorectal-cancer-mCRC-patients-pt-treated-with-panitumumab-P-and-chemotherapy-CT-in-first-line-1L-.-PERSEIDA-study
第七篇
532PD-Pre-operative FOLFOX chemotherapy in advanced colon cancer：Pathology analysis of the FOxTROT trial
晚期结肠癌的术前FOLFOX化疗：基于FOxTORT试验的病理分析。
该研究由英国利兹的Nick West等学者进行。
方法：
85个中心的病人以2：1的比例被随机分为两组，一组术前和术后均接受FOLFOX相关治疗，另一组是仅术后接受FOLFOX治疗。在1052份病历中，904接受了HE染色病理切片的评估，另外还在试验组评估了较新的预后标志物和免疫标志物。
结果：
术前接受治疗组有较低的pT等级（pT为病理分型）(pT0-pT2 rate 18% vs 8%， p？<？0.0001)，较低的pN等级(pN0 rate 64% vs. 52%， p？=？0.0002)和较小的肿瘤半径(40mm vs. 51mm， p？<？0.0001)，较高的R0等级(99% vs. 96%， p？=？0.02)。
结论：
对于原位晚期结直肠癌，术前进行化疗与许多高风险的病理特征降低相关。
官方链接：
https：//oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2019-Congress/Pre-operative-FOLFOX-chemotherapy-in-advanced-colon-cancer-pathology-analysis-of-the-FOxTROT-trial
第八篇
533PD-BACCI： A phase II randomized， double-blind， multicenter， placebo-controlled study of capecitabine (C) bevacizumab (B) plus atezolizumab (A) or placebo (P) in refractory metastatic colorectal cancer (CRC)： An ACCRU network study
BACCI试验：二期随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究，卡培他滨（C）和贝伐单抗（B）+ atezolizumab (A)或安慰剂，用于治疗难治性转移性结直肠癌。
ACCRU为Academic and Community Cancer Research United，即学术社区肿瘤研究联盟。BACCI试验是一个ACCRU的其中一个研究。由美国达勒姆的Niharika Mattu等学者进行。
研究背景：
免疫检查点阻滞剂对于转换性结直肠癌的益处仅限于失配修复不足的肿瘤中。有越来越多的证据表明血管内皮生长因子路径对于癌症免疫侵袭有作用。联合针对PD-1/PD-L1和血管内皮生长因子的治疗两条线，可能能对转移性结直肠癌治疗带来获益。
方法：
133位病人按2：1被随机分为两组，分别接受C/B/P （A组）或者 C/B/A （B组）【注释：卡培他滨（C）和贝伐单抗（B）， atezolizumab （A）或安慰剂（P））】。另外病人还按照RAS基因型和ECOG评分（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status）分层。之前接受过抗PD-1或抗PD-L1的病人需被排除。首要结局指标是无进展生存期。次要结局指标是客观应答率（ORR），总生存期和安全性/耐受性。
结局：
A组和B组各纳入了46和82位病人，年龄中位数为58岁，40%为女性，ECOG为0的有47%。随访时间的中位数为12.35月。成熟失配修复和微卫星稳定表现的比例分别为86.7%和85.7%。在调整后的意向性治疗分析中，两组的无进展生存期中位数分别为3.3个月和4.4个月[HR of 0.725 (0.491-1.07）]。
结论：
C+B药治疗时加上A药能带来明显延长的无进展生存期，研究达到了首要结局指标。
官方链接：
https：//oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2019-Congress/BACCI-A-Phase-II-Randomized-Double-Blind-Multicenter-Placebo-Controlled-Study-of-Capecitabine-C-Bevacizumab-B-plus-Atezolizumab-A-or-Placebo-P-in-Refractory-Metastatic-Colorectal-Cancer-mCRC-An-ACCRU-Network-Study
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