ASCENT研究：全球Trop-2 ADC药物III期研究结果亮相

9月14日，美国Gilead公司宣布以210亿美元收购了一家名叫Immunomedics的公司，看重的就是后者今年4月22日刚刚被FDA加速批准用于既往已经接受2种以上疗法的成人转移性三阴乳腺癌的Trodelvy（sacituzumab govitecan）。Trodelvy获批时是基于一项单臂、II期研究的ORR和应答持续时间（DoR）数据，108例既往接受过两种以上疗法的三阴乳腺癌患者，使用Trodelvy治疗后的ORR为33.3%，中位DoR为7.7个月。

ESMO大会首日，之前已经宣布因为疗效出色而提前终止的III期ASCENT研究的详细结果也终于亮相。Trodelvy相比医生选择的化疗方案对照组显着改善了患者的PFS（5.6 vs 1.7个月），OS（12.1 vs 6.7个月），ORR（35% vs 5%）。

三阴乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌病理类型的10%~20%，多发于绝经前女性。三阴乳腺癌侵袭性强，易转移，预后极差，确诊后的生存期通常不超过20个月，5年生存率不足15%。TNBC对激素疗法和靶向治疗都不敏感，一般按照预后较差的乳腺癌进行常规治疗，标准疗法是术后使用含有蒽环类或紫杉醇类的新辅助化疗。由于TNBC患者的ER受体、PR受体或HER2受体存在多种亚型，即便是同一治疗方案，不同患者的应答水平也有很大差异大，而且多数患者很快会产生耐药性。

FDA在2020年4月22日批准了sacituzumab govitecan用于治疗既往已经接受2种以上疗法的成人转移性三阴乳腺癌患者。sacituzumab govitecan是全球首个获批治疗三阴乳腺癌的抗体偶联药物（ADC），通过特异性靶向人滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）的单抗Sacituzumab将临床常用化疗药物伊立替康的活性代谢产物govitecan（SN-38）靶向运送到实体瘤病灶，发挥化学毒性杀伤作用。

（来源：ESMO 2020，下同）

Trop-2在乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞表面大量表达，三阴乳腺癌患者的Trop-2表达率高达90%，但是Trop-2在正常组织中表达有限，因此是一个有效的治疗靶点。ASCENT研究则是Trop-2 ADC药物在全球范围内的首个III期研究，其结果备受关注。

▲全球在研Trop-2 ADC药物（来源：NextPharma）

Immunomedics公司曾在7月6日宣布了ASCENT研究的顶线结果，显示Trodelvy相比化疗对照组显着改善了mPFS（5.6 vs 1.7个月，HR =0.41），到达了主要终点。研究同时到达了OS、ORR等关键次要终点。9月19日的ESMO2020大会正式为大家揭晓了ASCENT研究的详细结果。

01研究设计

ASCENT研究是一项国际多中心、开放标签、随机、平行组、III期试验，入组了529例既往接受过至少2种化疗（包括紫杉醇）的复发难治转移性三阴乳腺癌患者，分别给予Sacituzumab govitecan（SG，n=267，10mg/kg，第1，8天给药，21天为一个周期），以及医生选择的治疗化疗方案（TPC，艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨，n=262），直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

研究的主要终点是未发生脑转移患者的PFS，次要终点包括全部患者的PFS、OS、ORR、DoR、产生应答的时间（TTR），安全性（接受1剂药物以上的全部患者）。数据截止日期为2020年3月11日。

02研究结果

ASCENT研究筛选了730例患者，最终入组529例。SG组患者中位年龄54岁，对照组中位年龄53岁。

SG组中位PFS为5.6个月（4.3~6.3），医生选择治疗方案组（TPC）为1.7个月（1.5~2.6），SG组可使疾病进展风险降低59%（HR=0.41， 95% CI：0.32~0.52，p＜0.0001）。患者按照年龄、种族、既往疗法、地区、是否接受过PD-1/PD-L1、是否发生肝转移分层后，也能观察到降低PFS改善的获益。

在次要终点方面，SG组相比TPC组改善了患者OS（12.1 vs 6 .7个月)，患者死亡风险降低52%（HR=0.48， 95% CI：0.38~0.59，p＜0.0001）。SG组的ORR为35%（82/235），TPC组仅为5%（11/233）。

安全性方面，SG治疗组中位治疗周期7个，中位治疗时间4.4个月，未见严重心血管毒性事件，未见2级以上神经毒性事件和3级以上间质性肺病事件，未见治疗导致的死亡病例，不良事件导致治疗终止的发生率低于TPC对照组（4.7% vs 5.4%）。SG组发生率高于TPC对照组的3级以上治疗相关不良事件主要包括中性粒细胞缺乏症（51% vs 33%）、腹泻（10% vs 1%）、白细胞减少症（10% vs 5%）、贫血（8% vs 5%）和粒细胞减少性发热（6% vs 2%）。

03研究结论

ASCENT研究是首个在经治转移性三阴乳腺癌患者中开展的III期研究，并且证明较医生选择的单药标准化疗具有PFS、OS、ORR的显着改善获益。sacituzumab govitecan耐受性良好，具有可控的安全性，不良事件导致的治疗终止发生率较低，未发生严重心血管毒性、2级以上神经毒性和3级以上间质性肺病，未见治疗相关死亡。

总之，ASCENT研究证明sacituzumab govitecan可以成为经治转移性三阴乳腺癌患者的治疗新标准。