2022侵袭性脑膜瘤最新进展综述 ，脑膜瘤恶变的因素分析及治疗策略

经常遇到脑膜瘤恶化的患者前来咨询，有些患者不禁要问了，脑膜瘤不是良性肿瘤吗，为何还会恶化。这样一位矢状窦旁脑膜瘤复发患者，治疗经历可谓坎坷，第一次手术未切干净，再次复发后，治疗遭遇困境。咨询神经外科专家，建议放疗：告知因为术后复发，且侵犯矢状窦，手术无法切除干净，还有风险；遂去放疗科咨询，建议首选切除：因为脑膜瘤复发后，恶化，放疗效果也不好。患者求医无门，后续治疗陷入困境！

然，成功的手术只有一次，如果做坏了就是坏了；如果是只切除一部分，那第一次手术可能就是“白挨一刀”，痛苦和后遗症都是无法想象的，因为迟早还要再做一次。到底是要完美轻松愉快的一次解决，还是要走弯路下深渊然后再回头来，后悔莫及……

其实脑膜瘤是颅内最常见良性肿瘤，若能手术全切，预后良好。大多数脑膜瘤表现为良性的临床过程，对手术或放疗的治疗有良好的反应，但具有挑战性的病例并不罕见。

《Frontiers in Oncology》杂志2022年3月 23日在线发表的综述《侵袭性脑膜瘤的识别和管理。Identification and Management of Aggressive Meningiomas》。综述首先描述了呈现不同WHO分级但一致具有侵袭性恶化临床过程的脑膜瘤的说明案例。描述了遗传和表观遗传特征如何可能补充甚至取代组织病理学特征，以改进对进袭性病变的识别。最后，描述了目前的手术、放疗和靶向药物可用于治疗侵袭性、复发性脑膜瘤。

综述截图

1WHO 1级到WHO 2级恶变

40岁女性，因左眼视力模糊，发现左侧额部肿块，肿块位于蝶翼上方，患者接受Simpson II级切除术，诊断为WHO 1级脑膜瘤，Ki-67指数低，未侵袭脑部。在一年内，患者的脑膜瘤复发，磁共振成像(MRI)显示生长。在她第二次手术切除中,发现病变累及眶顶附近的颅底骨,眶顶被切除(Simpson1级)。尽管有积极的疗程,组织病理学分析再一次证明为1级脑膜瘤,伴侵袭骨质，病人接受辅助分割放射治疗切除术后的瘤床。

患者无症状14年，之后出现视力恶化、复视伴一过性左眼偏斜和左眼眶疼痛。MRI显示肿瘤直径2.5 cm复发，侵袭左眶尖并包裹视神经。在接受伽玛刀立体定向放射外科治疗(SRS)作为挽救性治疗(50%等剂量线15Gy)之前，两周的强的松疗程几乎没有改善，她的症状进展为左眼视力丧失和眼球突出。

MRI序列上肿瘤最初变小，但两年后患者出现鼻衄和鼻窦充血，肿瘤侵袭蝶窦、翼腭窝和咀嚼间隙。她接受了肿瘤栓塞，然后通过扩大的内镜鼻内入路进行次全切除，现在的组织病理学分析与WHO分级2级脑膜瘤一致，具有横纹肌样特征和NF2突变(之前切除时没有基因组测序)。术后3个月，残余肿瘤体积增大，6个月时肿瘤充满眼眶，最大直径从1.8 cm增加到4.5 cm。尽管进行了根治性切除术，包括额颞部开颅术、眼眶内容摘除术和桡骨前臂游离皮瓣术，但患者仍有多灶性肿瘤复发，在6个月的疗程中，患者接受了两次SRS，并进行了额外的手术以减瘤和缓解症状。她开始接受奥曲肽、派姆单抗和依维莫司治疗，但由于皮疹、鹅口疮和便秘，无法耐受治疗。最终，患者选择继续在临终关怀中治疗难治性脑膜瘤，随后不久就去世了。

案例原文报告截图

2WHO 2级到WHO 3级恶变

49岁的女性患者，在表现有左侧突眼后被诊断为左侧蝶骨眼眶脑膜瘤，患者接受了肿瘤栓塞术，随后接受开颅全切除术(Simpson分级I级)和辅助分割放射治疗，剂量为54Gy。她当时的组织病理学诊断为WHO 2级脑膜瘤，有丝分裂活性增加，每10个高倍视野下有8个丝分裂，伴骨质侵袭。经过10年的连续MRI随访，她发现有一个薄区域的肿瘤复发，使用SRS治疗(20 Gy到50%等剂量线)。

3年后，在每年进行的磁共振(MRI)检查中发现，肿瘤的大小略有增加。起初，对患者进行了连续的密切观察，但一年后，患者出现了突眼，左眼球向下移位，左眼睑功能减弱，肿瘤增大。手术次全切除，病理诊断仍为WHO 2级脑膜瘤，Ki-67指数为24.8%，基因组测序检测SMO突变。两年后肿瘤增大，患者开始接受奥曲肽和依维莫司治疗。她对奥曲肽耐受良好，但出现粘膜炎、肝酶升高、贫血和高脂血症，需要减少依维莫司的剂量。

该治疗持续了2年，直到连续MRI显示肿瘤进展，患者的左眼视力开始下降。她接受质子束治疗[5次分割20 Gy相对生物当量(GyRBE)]、新辅助avelumab(6个剂量)和手术切除，包括眼眶内容物完全摘除、近全切肿瘤术和左大腿游离皮瓣颅底重建的医院临床试验。组织病理学检查符合WHO3级脑膜瘤，多发横纹肌样和乳头状排列，坏死，脑部侵袭，高倍镜视野下有23个有丝分裂。术后一年，对患者进行了连续MRI随访，显示残留病变稳定。

案例原文报告截图

难道升级恶化之后就无法再次得到好的治疗吗？再看一例首刀、伽马刀后脑膜瘤多发恶化，INC国际教授Simpson 1级全切术，4年无复发、无需治疗的成功案例。

脑膜瘤复发且多处生长，INC国际教授全切4年无复发

早前，赵先生因突发癫痫就医检查发现大脑左额镰旁有肿瘤占位，立即在国内某知名医院进行手术切除，病理结果是脑膜瘤。由于肿瘤生长位置复杂，为保留神经、血管功能，首次手术只实施了部分切除。没想到的是，第二年脑膜瘤复发，赵先生便在医生建议下进行伽玛刀治疗。然而，伽马刀治疗3年后病变恶化成了多发性脑膜瘤，并由1级恶化为2级,这让全家人陷入绝望。

赵先生的女儿多方寻医，终于在病友圈得知INC神经外科专家巴特朗菲教授是脑膜瘤、胶质瘤等颅底肿瘤治疗专家，有众多手术全切肿瘤、无复发的案例，于是找到INC神经外科医生集团的工作人员，并争取到与巴教授远程诊疗的机会。看过赵先生的病理资料后，巴教授表示，虽然二次手术风险大，但仍可实现全切肿瘤。赵先生一家得到诊疗结果后，决定前往德国接受手术。

在术中神经电生理检测护航下，巴教授安全全切肿瘤，术中无神经损伤，预后无并发症。赵先生术后第二天就可下床进行康复锻炼，第13天可步行出院。巴教授表示，脑膜瘤及其残余已得到全切，后期再做一些康复治疗和定期复查，10年生存率可达80%。赵先生激动地说：“感谢巴特朗菲教授，让我还可以再多看这个世界几年！” 现在，赵先生已经康复４年，未再出现病变复发，生活恢复如常、无需其他任何治疗。

侵袭性脑膜瘤如何识别？

虽然大多数脑膜瘤很容易通过计算机断层扫描或磁共振成像诊断，但肿瘤组织的组织病理学分析仍然是肿瘤分型和分级的基础。认识到分子特征在脑肿瘤分型中的价值，2016年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类首次结合分子参数和组织学特征对许多中枢神经系统肿瘤进行分类。遗憾的是，没有分子特征被纳入脑膜瘤的综合诊断，除了将脑部侵袭作为WHO分级2级脑膜瘤的组织学标准外，脑膜瘤分级也没有改变。然而，某些组织病理学特征，如坏死，已被发现可以预测更具侵袭性的难治性行为，而且越来越多的证据表明，特定的分子特征可能更清楚地描述与临床病程更好相关的脑膜瘤亚型。2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类在其最新修订的脑膜瘤分类中整合了这些新数据，并添加了，即使在组织学上缺乏传统间变性特征的情况下，也表明级别更高的分子标志物。

与脑膜瘤恶性进展有关的组织病理学

最近针对WHO 2级脑膜瘤的研究发现，组织病理学特征在这组肿瘤中确定了一个更具有侵袭性的临床亚型，进一步使诊断为2级的肿瘤患者的治疗决策复杂化。2014年，Sun等报道，肿瘤坏死预示接受次全切除术的WHO分级2级脑膜瘤的抗辐射能力。此外，在WHO 2级脑膜瘤中，脑部侵袭与高有丝分裂指数同时发生、以及脑部侵袭与坏死同时发生，均有报道会增加放疗难治性和复发的风险。最终，尽管在将组织病理学特征与临床结果相关联方面有了这些改进，但这些特征仍受观察者之间和抽样偏差的影响，这增加了对预测肿瘤行为和治疗耐药性的更可靠的分子标志物的需求。

与脑膜瘤恶性进展有关的基因突变

22号染色体单体基因突变是脑膜瘤最常见的基因变异, 约半数脑膜瘤有22q12染色体丢失, 而NF2是此区的主要基因。NF2基因产物是4.1结构蛋白家族成员, 后者很可能是肿瘤抑制因子, 其失活可能是脑膜瘤发生的关键。由于鉴于不同级别脑膜瘤NF2基因突变的比例相近, 故认为此基因主要与脑膜瘤的发生有关, 与脑膜瘤的恶性进展关系不大。

非典型和间变性脑膜瘤中常见1p、6q、10、14q和18q染色体丢失以及1q、9q、12q、17q和20q获得, 而间变性脑膜瘤以6q、10、14q和17q23的获得或扩增常见, 还可出现9p的丢失。9p丢失可引起位于9p21的CDKN2A、ARF和CDKN2B基因遗传信息改变, 其中CDKN2A和CDKN2B均编码使细胞周期停滞于G1-S期的检控蛋白 (checkpoint protein) 。由于间变性脑膜瘤多有上述三种基因同时缺失或突变, 推测细胞周期检控蛋白的失活在脑膜瘤的恶性进展中发挥重要的作用。

与脑膜瘤恶性转化有关的信号分子

除上述特定的基因突变外, 脑膜瘤的恶性变也受一系列信号分子的影响, 且常与上述基因突变密切相关。非典型和间变性脑膜瘤均有视网膜母细胞瘤蛋白 (retinoblastoma protein, pRB) 依赖的信号通路和p53依赖信号通路的改变, 这与CDKN2A、AFR和CDKN2B基因调控不良有关。CDKN2A和CDKN2B突变可引起Cdk/4cyclin D复合物控制的pRB通路的调节受损, 从而导致pRB通路异常激活。通常情况下, p53基因可以通过ARF控制pRB通路活化。由于间变性脑膜瘤ARF基因缺失及其与p53失联络, 引起pRB通路逃避监控而出现持续活化。此外, Notch信号通路、WNT和胰岛素样生长因子通路也可能参与脑膜瘤恶性转变。

手术辅助放疗仍然遏制不住肿瘤增大、恶化，侵袭性脑膜瘤首次发现时该如何治疗？

脑膜瘤是最常见的原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤，治疗通常需要连续监测或手术和/或放疗的联合治疗。目前，世界卫生组织(WHO)将脑膜瘤分为三个级别:WHO分级1级(良性，代表大多数脑膜瘤)，WHO分级2级(不典型)和WHO分级3级(恶性)。虽然较低级别的肿瘤被认为是良性的，但这些病变在临床行为上具有侵袭性。在一些案例中，尽管采取了包括手术切除、放射治疗和全身治疗等多种模式治疗，但低级别脑膜瘤仍可能复发。长期随访研究表明，25年后的复发率高达47%，但尚不清楚WHO级别在复发中的作用。这使得选择将从辅助治疗中受益的患者具有挑战性。事实上，新出现的数据表明，许多以前未纳入WHO分级方案的因素可以改变甚至属于良性WHO 1级的病变的预后。WHO 2021年分级标志着脑膜瘤分级的关键改变，首次将关键基因组改变纳入分级方案。

临床管理

脑膜瘤主动治疗包括手术切除、放射治疗和药物治疗。观察是另一种选择，通常用于小的、无症状的或偶发意外的病变，以及被认为不适合其他治疗方案的患者。对这些患者通常通过一系列MRI扫描进行监测。肿瘤有生长或症状进展可能表明观察失效，可能需要额外的治疗。在一项244例患者的回顾性研究中，Oya等证实诊断时肿瘤直径大于25mm, MRI T2信号高强度，未见钙化，水肿预示肿瘤生长。其他的回顾性研究证实了这些发现，并证明了肿瘤诊断时直径>40毫米，初始体积每年增长20%，极有可能发展。存在局灶性或弥漫性钙化,可能是脑膜瘤不太可能复发的最强的术前X线预测因素之一，在一项对101例患者的回顾性研究中显示复发率为0%，而未观察到钙化的脑膜瘤复发率接近21%。虽然许多观察中的脑膜瘤患者是无症状的，但对于有癫痫症状的患者，可以使用低剂量类固醇缓解脑水肿和使用抗癫痫药物暂时缓解轻微症状。

外科手术

对于有症状的病变，出现肿瘤进展，或如患者的偏好等减轻因素，经常需要一个积极主动的管理策略。对于没有显著的内科并存疾病的患者，手术切除被认为是一线治疗，通常可以治愈。基于特定的脑膜瘤的位置,选择手术方法是一个精确细致的决定。必须平衡与需要实现完整的切除手术风险所描述的Simpson分级量表,定义为切除肿瘤浸润的硬脑膜、骨骼,和静脉窦。脑膜瘤手术的基本原则是:脑膜瘤是轴外病变，必须切除骨头以充分暴露病变，并尽量减少对周围神经血管结构的损伤。首先在脑膜瘤的底部血行阻断以减少出血，去除核心，从神经血管结构上剥离现在具有韧性的包膜。在某些患者中，术前栓塞可辅助血行阻断。如果脑膜瘤累及脑神经或静脉窦，切除肿瘤可能会复杂得多。脑膜瘤的全切除术高度依赖于肿瘤的一致性，其所累及的周围结构，以及肿瘤的形状。

脑膜瘤的位置极大地影响了外科医生实现完整切除的能力，例如，凸面、矢状窦旁、蝶骨翼、桥小脑角和岩斜坡脑膜瘤的复杂性增加(图1)。凸面脑膜瘤通常出现在大脑表面，解剖时神经血管结构的危险较小。因此，由于手术风险一般较低，完全切除代表了初次手术切除和侵袭性凸面脑膜瘤复发的标准医疗。同样，根据定义镰旁脑膜瘤起源于大脑镰，但不累及上矢状窦，通常采用半球间入路可以完全切除。相反，矢状窦旁脑膜瘤可毗邻甚至侵袭上矢状窦，限制了外科医生在不引起窦内血栓和静脉梗死风险的情况下实现全切除的能力。对这类患者需要密切监测残余肿瘤的进展，并考虑对临床侵袭性病变进行辅助治疗。

特别是随着脑膜瘤体积的增大和沿蝶骨翼更为内侧的位置，由于靠近视神经、颈内动脉及其分支和海绵窦，前床突、蝶骨翼和蝶骨眼眶脑膜瘤在技术上也更具挑战性。此类肿瘤可采用额颞开颅术、眉部入路，或在某些情况下采用经眶神经内镜手术入路切除病变。为了改善切除更大、更具侵袭性的病灶的额外的骨切除可能包括前斜床切除术、视神经减压术、眶颧骨截骨术以及去除骨质增生、肿瘤浸润的骨。

对侵袭性、复发性病灶的完整切除可能会受到浸润如颈内动脉或海绵窦等重要结构的限制。幸运的是，对这些病变的辅助治疗可以产生高达70%的控制率，尽管在某些患者中应该考虑采取更激进的方法，如颈动脉旁路或海绵窦入路来切除额外的肿瘤。

局限于桥小脑角的脑膜瘤由于靠近脑干、颅神经和高流量血管系统，手术风险更大。通往桥脑小脑角的手术通道取决于脑膜瘤的大小和与颅神经的关系。可能的入路包括乙状窦后入路开颅和后岩骨入路。由于桥小脑角周围的重要结构，特别是向颈静脉孔明显延伸或侵袭脑干时，安全完全可能是不可能的，极大考验主刀医生的技术。天幕脑膜瘤占颅内脑膜瘤的3-6%，是一种技术上类似的复杂脑膜瘤。根据手术部位的不同，手术入路包括颞下入路、枕下入路或幕下小脑上入路。

岩斜坡脑膜瘤起源于三叉神经内侧的上斜坡硬脑膜，由于其与脑干相关，位于腹侧，并累及多根颅神经，因此是手术治疗技术上最具挑战性的脑膜瘤之一，具有较高的手术并发症发生率。变异如蝶斜坡脑膜瘤可进一步延伸至中颅窝并侵袭海绵窦。完全切除这些肿瘤往往是很难的，可能需要联合入路，如乙状窦后入路、乙状窦前入路、颞下经小脑幕经岩骨入路和颞前经海绵窦入路。内镜的最新进展为切除开辟了一条新的途径，鼻内通道可通过斜坡直接接近位于腹侧的脑膜瘤，减少对脑干或颅神经的牵拉，大大提高了切除范围。

同样，可通过扩大内镜入路或开颅手术接近(如鞍旁或嗅沟)前颅底中线脑膜瘤。通常通过额颞入路或额下入路。扩大的内镜入路是一种日益可行的选择，它能以最小的脑部牵拉及早看到前颅窝，并提供早期对视神经管减压的机会，以减少视神经受损伤的风险。虽然这种入路与嗅觉丧失和脑脊液(CSF)漏的风险增加有关，但带血管蒂的鼻中隔瓣的出现大大降低了CSF漏的几率。

其他部位的颅内脑膜瘤在文献中有描述，但很少被观察到，因此在这篇综述中没有全面讨论。例如，脑室内脑膜瘤占颅内脑膜瘤的不到3%，却占成人脑室内肿瘤的15%，可表现为肿块占位效应或梗阻性脑积水;最常见的左侧三角区位置通常通过顶叶上小叶或枕叶路接近。对于未讨论的颅内脑膜瘤的每个亚型，手术入路必须进行调整，以最大限度地切除肿瘤，同时最大限度地减少对血管、颅神经和脑实质的损伤风险。

放射治疗

在老年或内科疾病患者中，对于手术无法触及的肿瘤，或作为开颅手术的辅助，立体定向放射外科是一种治疗选择。尽管手术被广泛认为是健康患者中有症状或进展性脑膜瘤的一线治疗，但与关键神经血管结构密切相关的复杂肿瘤可能不能被完全切除。特别是对于侵袭性脑膜瘤、如残留在上矢状窦内、海绵窦内或包裹颅神经的残留的肿瘤，其5年复发率大于60%。因此，必须考虑对这些病变进行辅助治疗，即使在完全切除侵袭性或3级病变后，辅助治疗也被认为是标准的医疗措施。

WHO 1级脑膜瘤患者在次全切除术后接受分割放疗，显示5年无进展生存率(PFS)为91%，相比之下，单独进行次全切除术的患者为52%。对2和3级患者的类似比较显示添加辅助分割放射治疗,显著增加中位PFS（无进展生存期），从37个月- 64个月，尽管这可能减少如前所述,可能基于瘤内存在的坏死或有脑部侵袭来识别侵袭性和复发性脑膜瘤的获益。

放射治疗的疗效与不可能全切除的、外科手术复杂的肿瘤是高度相关的。例如，根据切除程度、WHO分级和复发状态将患者分为低、中、高危组的II期临床试验RTOG 0539的初步结果表明，辅助分割放疗治疗的中等级别脑膜瘤的PFS为94%，高危脑膜瘤的PFS为59%。一个悬而未决的问题是，全切除中等级别脑膜瘤后是否需要辅助放射治疗，这可能由正在进行的3期临床试验(NCT03180268)来回答，可关注后续相关报道。值得注意的是，纳入本试验需要根据2016年标准对WHO2级脑膜瘤进行病理诊断，因此可能不能对近年来描述的并纳入WHO2021年分类的遗传和表观遗传学亚型作全面评估。

药物治疗

脑膜瘤的内科治疗通常作为保留针对不能选择手术或放射治疗的，侵袭性、复发性患者的挽救性治疗。遗憾的是，目前缺乏可以作为推荐依据的大规模正面对照试验，这凸显出正在进行的临床试验的重要性。相反，这些建议是基于对各种药物进行评估的小规模研究。这些包括重组抗体(如抗血管生成药物类)，小多肽(如生长抑素类似物)，以及一系列小分子靶向治疗。传统的细胞毒性药物的成功有限。

用于复发性脑膜瘤治疗的NCCN指南(2.2021版)有4种2级推荐治疗方法:贝伐珠单抗(2A)、舒尼替尼(2B)、贝伐珠单抗与依维莫司(2B)联合治疗和生长激素抑制素类似物(2B，在某些情况下有用)。

结论

虽然通常认为脑膜瘤是良性的，但许多颅内脑膜瘤并非如此，需要潜在的外科手术切除和放射治疗，但几乎没有可行的全身治疗方案。WHO分级相对较好地预测脑膜瘤的侵袭性，但如描述的病例所示，特别是在2级病变的广泛分类中，分级并不完美。这些病变的遗传和表观遗传学特征的最新进展可能会显著提高我们更好地描述侵袭性肿瘤的能力。这样的肿瘤术后立即进行辅助治疗或密切监测可能会得到很好的治疗。最后，对分子学认识的提高使得包括抗血管生成药物、酪氨酸激酶抑制剂、生长抑素抑制剂和遗传性靶向小分子抑制剂，等靶向治疗成为可能，临床试验的结果备受期待。

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