促进2019CCEP专家建议落地， 强调联合治疗，推动超高危患者风险管理改善

为快速推动《中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议（2019）》（简称2019CCEP专家建议）的传播和临床实践应用，中国老年学和老年医学学会以及中国老年学和老年医学学会心血管病分会发起“《CCEP调脂治疗降低心血管事件专家建议（2019）》精英传播计划”，面向全国领域专家和精英医师开展新版建议解读和学术交流活动。2020年10月30日，在长沙会议现场，由中南大学湘雅二医院赵水平教授和中山大学第一附属医院董吁钢教授担任主席，中国医学科学院阜外医院李建军教授、中南大学湘雅二医院彭道泉教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院陈桢玥教授、中国医科大学附属盛京医院张大庆教授聚焦超高危动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，围绕降LDL-C治疗发展历程、临床试验进展和指南更新以及2019CCEP专家建议等发表精彩演讲，强调联合PCSK9抑制剂是提升超高危患者LDL-C达标率，稳定以及逆转斑块，并进一步降低未来心血管事件的有效策略。

中国ASCVD患者血脂管理不乐观，未来重点：宣教、监测和新治疗措施

赵水平教授：我国ASCVD患者血脂管理现状很不乐观。2016年发表的DYSIS-China研究亚组分析显示，二级预防患者LDL-C达标率为33.09%，极高危患者则低于30%，即特别需要强化血脂控制的患者达标率却非常低，这可能与治疗手段不够全面、患者对药物不良反应或医疗费用的担忧等相关，我个人认为更重要的是医患对降脂治疗的重要性，未能像糖尿病的血糖控制或高血压的血压控制那样广泛重视。因此下一步首先是宣教，从病因即血脂是动脉粥样硬化产生根本原因的层面，告知患者LDL-C控制的重要性，加强认识，从而积极降脂；第二，患者门诊复查时一定要检测血脂，以了解血脂控制情况；第三，推广一些新的治疗措施，让患者更能够实现LDL-C达标。

临床研究证实LDL-C降低更低一些更好一些，指南推荐更低目标值

董吁钢教授：近年来发表的IMPROVE-IT、FOURIER、ODYSSEY研究显示，在以往目标值1.8 mmol/L以下，进一步降低LDL-C甚至降至30 mg/dl，患者仍能获益，心血管事件减少，且未见明显副作用，证实LDL-C降得更低一些更好一些。从这3项研究的系列亚组分析以及其他相对小规模的临床研究，我们不但观察到心血管事件减少，还观察到动脉粥样硬化（AS）斑块更稳定和缩小，管腔面积扩大。基于循证进展，很多指南和共识做出更新，2019 ESC/EAS血脂异常管理指南进一步降低了极高危患者的LDL-C目标值，对极高危患者的二级预防，推荐LDL-C较基线降低≥50%且LDL-C目标值＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dL）；已经接受最大耐受剂量他汀治疗的ASCVD患者，若2年内再发血管事件，可考虑将LDL-C降至<1.0 mmol/L（40 mg/dL）。

CCEP专家建议结合临床实践，更具临床可操作性

陈桢玥教授：中国人群有自身特点，因此要有自己的指南或专家建议，应结合临床实践，更具有临床可操作性。2019CCEP专家建议制定初衷是希望圈定超高危或极高风险人群，便于临床医生识别。定义超高危人群并将LDL-C目标值首次降至1450是其最大亮点。另一个亮点是虽坚持他汀是一线药物，但比较推荐联合治疗，因为他汀对亚洲包括中国人群并不友好，不良反应随剂量增大而增大，因此仍推荐中等强度他汀，若不能达标，可联合依折麦布或PCSK9抑制剂。如果院内或早期启动联合治疗，依从性会提高，且更早降低LDL-C对稳定斑块和降低事件复发有明显益处。

PCSK9抑制剂获益明确，强调联合是CCEP专家建议的重要内容

彭道泉教授：CCEP专家建议与国际背景同步，在此基础上做出调整，对ASCVD人群进行危险分层，分为超高危和极高危；对超高危人群推荐1450目标值。要实现该目标值，仅靠增加他汀剂量难以达到，需要在他汀基础上加上非他汀类降脂药物即联合治疗，这是CCEP专家建议的一个重要内容。PCSK9抑制剂是目前非他汀类药物中降LDL-C作用最强的药物，若患者基线LDL-C水平高，预估他汀加依折麦布不能使LDL-C达标，可直接联合PCSK9抑制剂，减少患者等待时间；对他汀不耐受的患者，当然可考虑应用PCSK9抑制剂。FOURIER等研究是指南或专家建议推荐PCSK9抑制剂的重要证据，一致证实他汀联合PCSK9抑制剂与单用他汀相比，大幅降低心血管事件，且无不良反应。

李建军教授：降LDL-C治疗是防治ASCVD的核心

LDL-C是导致AS最为核心的血脂成分，孟德尔研究提示LDL-C与AS关系符合因果现象，人群纵向和患者干预研究已证实降低LDL-C的防控效果。2019 ESC/EAS血脂指南再次显示干预LDL-C重要性并推荐更低目标值。ASCVD患者降LDL-C治疗的现代策略包括尽早、长期和联合治疗。早期启动降LDL-C治疗可显着延缓斑块形成，减少事件。且降低LDL-C治疗时间越长心血管获益越显着。LDL-C降幅相同则获益相似是联合治疗的理论基础。LDL-C低一点好一些的概念在他汀时代已见端倪，IMPROVE-IT和FOURIER研究分二步二次验证了这一概念。未来胆固醇学说由假设转为定律会逐渐深入人心；为实现达标，降LDL-C药物联合将成为常态；55 mg/dl目标值将被更低目标值替代；关注LDL-C同时进行多靶点探索势在必行。总之，ASCVD防治未来，任重道远。

彭道泉教授：依洛尤单抗，从理论到实践

PCSK9靶点源于人群基因流行病学发现，PCSK9基因失功能突变导致LDL-C降低，CAD风险大幅降低，且二者存在相关性。PCSK9抑制剂抑制PCSK9介导的LDLR降解，增加LDLR数量，进而增加LDL清除。全人源PCSK9单抗依洛尤单抗快速抑制PCSK9，显着降低LDL-C，且安全性良好。FOURIER研究中联合依洛尤单抗使ASCVD患者LDL-C降至30 mg/dl，显着降低主要终点事件，且获益随时间推移不断增加；高危如ASCVD合并糖尿病、多次MI、近期MI、多支血管病变患者获益更多；与安慰剂组不良事件发生率相当，且EBBINGHAUS研究证实不影响认知功能。2019 ESC/EAS指南降脂措施中将对PCSK9抑制剂的推荐上升为Ⅰ类推荐（A级证据）。2019 CCEP专家建议和2020 CSC专家共识均定义了超高危患者，强调了他汀联合PCSK9单抗在超高危ASCVD患者中的应用价值。

陈桢玥教授：超高危ASCVD患者强化降脂，逆转斑块，降低心血管事件风险

2019 CCEP专家建议对超高危患者的定义为“非常1+6”，即ASCVD并存以下六种情况之一：复发ASCVD事件，冠脉多支血管病变，近期ACS，心、脑或外周多血管床动脉粥样硬化性血管疾病，LDL-C≥4.9 mmol/L和糖尿病。荟萃分析显示，LDL-C基线越高，LDL-C降幅越大，疗程越长，获益越多；事件降低与斑块稳定及逆转密切相关；当LDL-C水平＜70 mg/dl或≥50%时，动脉粥样硬化斑块开始逆转。GLAGOV研究证实，当LDL-C＜60 mg/dl时，全部动脉斑块开始逆转。研究显示，与LDL-C50-70 mg/dl相比，LDL-C < 50 mg/dl的冠脉斑块更稳定；且当LDL-C≤70 mg/dl时，LDL-C降幅＜50%的患者较降幅≥50%的患者心血管风险显着增加，可见超高危ASCVD患者强化降脂实现LDL-C双达标会获益更多。

张大庆教授：2019CCEP专家建议解读

心血管病危险等级是确定患者血脂异常干预时机及干预强度的主要依据。即使在ASCVD患者之间，再发心血管事件的风险也截然不同，指南/共识对于ASCVD患者的危险分层不断细化。中国冠心病患者2019CCEP专家建议明确了ASCVD超高危患者的定义，划分出能够从更加强化的降胆固醇治疗中获益的人群。LDL-C是降脂治疗的首要干预靶点，今年的几项大型随机对照研究进一步证实LDL-C低一些更好。基于这些证据，2019CCEP专家建议明确了ASCVD超高危患者的LDL-C目标值。大量循证证据证实，在他汀基础上联合使用PCSK9抑制剂治疗可进一步降低超高危ASCVD患者LDL-C水平，并且带来更多的心血管获益，为临床血脂管理提供了更强效的降低LDL-C的武器。2019CCEP专家建议充分肯定了PCSK9抑制剂在ASCVD超高危患者中的治疗地位。

总结展望

2019CCEP专家建议整合了2015年后血脂领域最新的重要循证证据，希望给临床医生带来最前沿的指导。2019CCEP专家建议宣贯项目邀请国内血脂领域知名专家深入剖析专家建议背后的循证证据，从不同侧面全面阐释超高危ASCVD患者血脂管理的精髓，传递最新的观念和理念，让参会者“知其然，知其所以然”，这更利于临床医生接受并将专家建议的推荐贯彻到临床实践中。联合PCSK9抑制剂是经大规模研究证实并得到国际指南和2019CCEP专家建议明确推荐的强效且安全的强化降脂策略，是超高危ASCVD患者实现LDL-C达标、稳定及逆转斑块进展并最终降低心血管事件风险强有力的新武器。期待参会医生能将这些珍贵的临床经验和临床数据带回去，让更多医生能够做好ASCVD尤其是超高危ASCVD患者的血脂管理，让更多患者获益。