NEJM：Risdiplam，脊髓性肌萎缩的第一个口服药

    导语：SMA患儿的新福音

    脊髓性肌萎缩是一种罕见的进行性隐性神经肌肉疾病，由运动神经元1基因（SMN1）的缺失或功能丧失突变，导致SMN蛋白水平不足引起。人类体内有一个旁系同源基因SMN2，它也编码SMN蛋白，但在剪接过程中排除了外显子7，这导致功能性SMN蛋白水平较低，而这种低水平的SMN蛋白不能够补偿脊髓性肌萎缩患者中由于SMN1基因缺失而导致的低水平SMN蛋白。

    脊髓性肌萎缩症分为五种亚型（范围从0到4，数字越小表示严重程度越高），这根据达到的最大运动程度和症状发作的年龄来定义。1型脊髓性肌萎缩根据能否独坐和存活时间来分类。这些婴儿的运动功能下降，大多数的生存时间不能超过2岁。咳嗽受损，肺活量减少，神经肌肉无力等症状多与呼吸道感染有关。这些婴儿同时伴有吞咽困难，在12个月大之前需要喂食支持或同时进行喂食和通气支持。

    美国食品药物管理局（FDA）批准了三种治疗脊髓性肌萎缩症的疗法：诺西那生钠（nusinersen），唑基玛（onasemnogene abeparvovec）和利司扑兰（risdiplam）。Nusinersen是一种针对成人和儿童的鞘内注射SMN2靶向反义寡核苷酸疗法，onasemnogene abeparvovec是一种基于静脉注射的腺病毒相关载体的基因转移疗法，适用于2岁以下的患者。两种药物均可改善脊髓性肌肉萎缩症患者的生存和运动功能。

    Risdiplam是一种全身分布的小分子，以液体形式口服给药，可修饰SMN2前信使RNA（pre-mRNA）剪接。FDA已批准该药用于治疗2个月大的脊髓性肌萎缩症患者。从接受risdiplam治疗的1型脊髓性肌萎缩症患者体内获得的成纤维细胞中，已经发现了类似risdiplam（SMN-C5）的物质，从而推论除risdiplam可以选择性结合SMN2 pre-mRNA中的两个位点：外显子7中的增强子2和内含子7中的5’剪接位点。risdiplam促进了外显子7的包涵，从而增加了全长SMN2 mRNA和功能性SMN蛋白的表达。在小鼠脊髓性肌萎缩症模型中，risdiplam增加了中枢神经系统和非神经组织的功能性SMN蛋白水平。

    研究人员对1至7个月大的1型脊髓性肌萎缩症（FIREFISH）的婴儿进行了risdiplam的开放标签的第1部分的研究。本文介绍了该研究第1部分的剂量确定结果，该结果具有安全性和risdiplam的药代动力学和药效学以及第2部分剂量选择的主要结果。该研究的第1部分包括事后探索效力，结局从第2部分开始采用，包括无事件生存和无支撑至少5秒钟就坐的能力。 第2部分包括第1部分未包括的预定临床结果。

    研究人员报告了risdiplam实验第1部分的结果，该试验为期2至3期，是一项开放标签研究。该研究的结果为1至7个月大的1型脊髓性肌萎缩婴儿，其特征是婴儿没有能力在没有支持的情况下独坐。主要结果是安全性，药代动力学，药效学（包括血液SMN蛋白浓度）以及本研究第二部分的risdiplam剂量的选择。 探索性结果包括在没有支撑的情况下坐至少5秒钟的能力。

    共有21例婴儿入选。4例婴儿处于低剂量组，第12个月的最终剂量为每公斤体重每天0.08mg，17例属于高剂量组，在第12隔越月的最终剂量下接受每公斤每天0.2mg剂量的治疗。 在低剂量组中，血液中SMN的基线中值浓度为1.31 ng /毫升，在大剂量组中为2.54 ng /毫升； 在12个月时，中位数分别增加到3.05 ng /毫升和5.66 ng /毫升，分别代表低剂量和高剂量组基线值的中位数的3.0倍和1.9倍。 严重的不良事件包括肺炎，呼吸道感染和急性呼吸衰竭。 在本文报道时，有4例婴儿死于呼吸道并发症。高剂量组中有7名婴儿能够坐下至少5秒钟，而低剂量组则无人能够做到。研究的第2部分选择了较高剂量的risdiplam（每天每公斤0.2 mg）。

    无事件生存的定义是活着且没有或没有术后永久性通气（气管切开或通气[双水平气道正压]每天≥16小时，连续> 3周或连续插管> 3周）。在图表的顶部显示了先前进行的脊髓性肌萎缩症自然史研究中未发生事件的患者百分比以进行比较。先前研究中有两份SMN2拷贝的患者在合并结局时的中位年龄为10.5个月（四分位间距为8.1至13.6）；在该研究中，无事件生存定义为活着并且每天连续16个或更多小时连续2个或更多周未接受无创通气。截至数据截止日期，三名婴儿（低剂量队列中的一名婴儿和高剂量队列中的两名婴儿）死亡。 大剂量队列中又有一名婴儿在该日期之后死亡。

    实验结果表明，在患有1型脊髓性肌萎缩症的婴儿中，口服risdiplam的治疗能够导致血液中功能性SMN蛋白的表达增加。

原始出处：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2009965?query=featured_home

Risdiplam in Type 1 Spinal Muscular Atrophy
Giovanni Baranello, M.D., Ph.D., Basil T. Darras, M.D.

March 11, 2021 N Engl J Med 2021; 384:915-923 DOI: 10.1056/NEJMoa2009965