J Clin Invest：罕见病新发现：首次报道一例由非编码基因突变引起的单基因血管疾病
2023-03-30 小鹿-先森 测序中国 发表于上海
这一发现意味着我们能够首次识别出与ACTA2相互作用以影响平滑肌行为的第二种基因。当然，更重要的是它可能对MSMDS患者产生的影响，因为诊断之前，其病情长期困扰着临床医生和患者及其家庭。”
多系统平滑肌功能障碍综合征（Multisystemic smooth muscle dysfunction syndrome, MSMDS）是一种超罕见的平滑肌疾病，而平滑肌细胞（SMCs）广泛分布于胃肠道、泌尿道、呼吸道、子宫、虹膜等部位，其收缩和松弛是血管、消化、呼吸及泌尿生殖系统等正常运作的关键。因此，MSMDS患者的临床表现主要包括瞳孔固定散大、胸主动脉瘤、肺动脉高压、脑血管疾病、脑白质病变等多器官多功能病变。
已有研究表明，MSMDS的热点变异为ACTA2基因的第179位氨基酸，该位点的错义变异引起了该单基因疾病。迄今为止，已有报道的MSMDS病例均由ACTA2基因中反复出现的错义变异引起。
近期，来自美国麻省总医院心血管研究中心的研究团队报道了一例与MIR145基因单核苷酸变异相关的MSMDS病例，并以“A seed sequence variant in miR-145-5p causes multisystem smooth muscle dysfunction syndrome”为题发表在The Journal of Clinical Investigation杂志。虽然仍需要发现更多病例来证实该研究发现，但这确实是第一例由非编码基因突变引起的单基因血管疾病的研究报道。同时，这一基因突破代表了第六种记录在案的归因于microRNA（miRNA）类基因的单基因遗传疾病。
文章发表在J Clin Invest
据悉，该研究涉及的患者在来到麻省总医院之前，曾去过其他五家医院都未获得诊断。此次能够获得准确诊断也是基于哈佛临床中心开展的未诊断疾病网络（Undiagnosed Diseases Network, UDN）研究。
通过追踪病史，研究人员发现该患者在胎儿期时，超声检查显示羊水过多、腹部和膀胱肿大；在婴儿期时，出现了严重的胃肠运动障碍。其脑血管疾病始于约2.5岁时的额叶皮层，脑动脉变直，胼胝体和脑桥膝变平。在学龄期间，该患者有多次中风，以及严重的进行性狭窄闭塞性疾病等。血管解剖显示其颈内动脉终段变直，口径减小，与MSMDS病例一致，但胸主动脉成像正常。
图1. 患者代表性的影像学资料，来源：J Clin Invest
随后的检查发现，该患者胸主动脉瘤、夹层检查结果为阴性，包括ACTA2的基因组测序分析也是阴性。但基因组分析发现，该患者的MIR145中存在一种从头单核苷酸变异 （NR_029686.1: n.18C> a）。MIR145在平滑肌细胞含量高的组织中富集，并且MIR145转录本可被转录加工成2个microRNAs（miRs），其位于在miR-145-5p的第3位核苷酸。
为了确定miR-145-5p变异是否可以介导该患者的平滑肌功能障碍表型，研究人员进行了更加深入的分子分析，发现这些变异损害了a-平滑肌肌动蛋白（a-SMA）功能，导致类似蛋白质功能丧失的细胞状态。
研究人员假设突变的miR-145-5p可能无法靶向介导正常SMC功能的3'-UTR ，因此可能导致类似于ACTA2基因179位变异的细胞特征。为了评估这种可能性，研究人员将人血管SMC暴露于靶向miR-145-5p的siRNA、野生型miR-145-5p或具有患者变体的miR-145-5p。发现无论是转染针对miR-145-5p的siRNA，还是针对突变体miR-145-5p的siRNA均可诱导几种细胞骨架蛋白的表达显著降低，包括转糖蛋白、钙钙蛋白，以及重要的a-SMA。
图2. MIR145变异的功能性验证，来源：J Clin Invest
研究团队还进行了转录组测序分析（RNA-seq），包括患者皮肤成纤维细胞中的mRNA和miRs，并将其与WT皮肤成纤维细胞进行比较。主成分分析结果可显著地将患者的成纤维细胞与对照成纤维细胞区分开。此外，杂交分析和miR RNA-seq结果显示，在突变体miR-145-5p存在时，miR-145-5p的表达下降，这与MIR145表达正反馈环路受损一致。
总之，该研究报道了MSMDS患者中MIR145基因的遗传变异，详细的分析证实该变异影响几种细胞骨架蛋白的表达和平滑肌细胞功能，扩大了与MSMDS相关的可能突变位点。
文章通讯作者Patricia Musolino医学博士表示：“目前，很多家庭由于存在患有未确诊疾病的孩子，仍生活在巨大的心理和经济负担中，而他们的生活可以在最新研究和技术的帮助下得到显著改变，同时这些研究和技术揭示的也通常是遗传性疾病的具体情况。”Patricia Musolino是MSMDS的重症护理和血管神经学家，也是MSMDS的全球公认权威专家。
文章共同作者David Sweetser博士指出：“虽然基因检测取得了重大进展，现在我们可以对整个基因组进行常规测序，但大量疑似遗传疾病的患者仍然没有被诊断出来。其中一个原因可能是，目前几乎所有的基因检测都集中在蛋白质编码基因上，UDN让我们能够深入研究，超越标准的临床测试。同时，在调控非蛋白质编码基因（如microRNA）中发现致病突变，为我们寻找可能影响患者护理的答案开辟了一个新的研究方向。”
心脏病学专家、共同作者Mark Lindsay补充道：“这一发现意味着我们能够首次识别出与ACTA2相互作用以影响平滑肌行为的第二种基因。当然，更重要的是它可能对MSMDS患者产生的影响，因为诊断之前，其病情长期困扰着临床医生和患者及其家庭。”
参考资料：
1.Christian Lacks Lino Cardenas et al, A seed sequence variant in miR-145-5p causes multisystem smooth muscle dysfunction syndrome, Journal of Clinical Investigation (2023).
https://www.jci.org/articles/view/166497
2. Tracing a rare smooth muscle disorder to a single mutation in a non-coding gene
https://medicalxpress.com/news/2023-02-rare-smooth-muscle-disorder-mutation.html.
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
软件很好用
31