Cell Death Differ：RPS23RG1在神经退行性疾病中的功能
2020-09-12 QQY MedSci原创
Tau蛋白病变（tauopathy）是一组神经退行性疾病，其特征在于微管结合蛋白tau的过度磷酸化，通常表现为轴突的损伤和突触功能障碍。Cdk5（细胞周期蛋白依赖性激酶5）是一种重要的tau激酶，其活
Tau蛋白病变（tauopathy）是一组神经退行性疾病，其特征在于微管结合蛋白tau的过度磷酸化，通常表现为轴突的损伤和突触功能障碍。Cdk5（细胞周期蛋白依赖性激酶5）是一种重要的tau激酶，其活性需要p35或p25来调节。P35能够以膜结合形式进行蛋白酶体快速降解，并在压力状态下被钙蛋白酶（calpain）切割成稳定的p25，进而导致Cdk5的异常激活和tau的过度磷酸化。
RPS23RG1是一种Ib型跨膜蛋白，其在中枢神经系统（包括神经元细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞）中高表达。既往研究发现，在阿尔茨海默氏病（AD）脑组织中RPS23RG1的表达水平降低。然而RPS23RG1在AD和Tau蛋白病变相关疾病中的功能还有待进一步的研究。
该研究发现Rps23rg1基因敲除（KO）小鼠的轴突生长受阻，p35和p25的蛋白表达水平升高，tau蛋白主要的Cdk5磷酸化位点处的磷酸化水平升高。而下调p35的表达和使用Cdk5抑制剂roscovitine均能够降低Rps23rg1 KO小鼠神经元中tau蛋白的磷酸化水平和缓解轴突的生长受阻。
有趣的是，RPS23RG1羧基末端和p35氨基末端之间的相互作用能够促进p35的上膜和蛋白酶体降解作用。此外，P301L tau转基因（Tg）小鼠模型显示，tau的高度磷酸化水平升高，RPS??23RG1的表达水平降低，并伴随着轴突生长受损。过表达RPS23RG1则能够显著减弱P301L tau Tg神经元中tau的过度磷酸化和轴突生长受阻。
综上，该研究结果显示，RPS23RG1在Tau蛋白病变相关疾病具有至关重要的作用，其能够通过介导p35降解和抑制Cdk5激活作用来抑制tau蛋白的过度磷酸化。降低RPS23RG1的水平则会触发Cdk5-p35的异常激活，并伴随tau的过度磷酸化和轴突生长的受阻，说明RPS23RG1可能是tauopathy疾病的一个潜在的治疗靶标。
原始出处：
Zhao, D., Zhou, Y., Huo, Y. et al. RPS23RG1 modulates tau phosphorylation and axon outgrowth through regulating p35 proteasomal degradation. Cell Death Differ (09 September 2020).
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